【摘要】：DISC1(Disrupted-in-Schizophrenia-1),即精神分裂癥斷裂基因1,是精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等神經(jīng)精神疾病共同的易感基因。這類疾病的病因目前尚不清楚,通常被認(rèn)為是由遺傳易感因素(基因突變)和環(huán)境危險(xiǎn)因素(如流感、創(chuàng)傷以及壓力等)相互作用的結(jié)果。青春期是多個(gè)腦區(qū)(包括前額葉皮層、海馬和杏仁核等)神經(jīng)環(huán)路發(fā)育成熟和可塑性變化的敏感時(shí)期。研究證明,青春期的不良經(jīng)歷會(huì)影響大腦的成熟,并增加成年后發(fā)生與壓力相關(guān)的精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。特別是青春期的社會(huì)應(yīng)激壓力會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙,包括抑郁、焦慮、精神分裂和成癮等。在之前的研究中,我們發(fā)現(xiàn)DISC1 L100P點(diǎn)突變小鼠存在物體識(shí)別記憶障礙,但是它們的社交能力和社交記憶均相對(duì)正常。因此,本次實(shí)驗(yàn)以DISC1 L100P點(diǎn)突變小鼠為模型,研究青春期應(yīng)激與DISC1 L100P點(diǎn)突變之間的相互作用是否會(huì)影響成年后小鼠的社交記憶并探討其可能的機(jī)制。主要的研究結(jié)果有:1.社會(huì)交往和社會(huì)新奇偏好實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青春期社交隔離(5周至8周)會(huì)特異性損害成年DISC1 L100P小鼠的社交記憶,而對(duì)WT小鼠的社交記憶無(wú)影響。WT組、WT-iso組和L100P組的小鼠均沒(méi)有產(chǎn)生社交記憶障礙,但L100P-iso組的小鼠無(wú)法識(shí)別熟悉和陌生的切卵巢小鼠,呈現(xiàn)出社交記憶障礙。2.高架十字迷宮和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示青春期社交隔離對(duì)成年DISC1 L100P小鼠的焦慮和抑郁狀態(tài)無(wú)影響。WT組、WT-iso組、L100P組和L100P-iso組小鼠在開(kāi)放臂上的停留時(shí)間和在水中不動(dòng)的時(shí)間沒(méi)有明顯差異。3.免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示青春期社交隔離會(huì)加重成年DISC1 L100P小鼠海馬齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)發(fā)生障礙,但對(duì)WT小鼠并無(wú)影響。即青春期社交壓力和DISC1 L100P點(diǎn)突變對(duì)損害成年神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元的分化是具有協(xié)同作用的,但對(duì)神經(jīng)元的成熟并無(wú)影響。4.全細(xì)胞膜片鉗結(jié)果顯示,青春期社交隔離會(huì)對(duì)DISC1 L100P小鼠海馬神經(jīng)環(huán)路的突觸傳遞產(chǎn)生持久的影響。青春期社交隔離和L100P點(diǎn)突變的相互作用可能導(dǎo)致或加重了DG區(qū)顆粒細(xì)胞和海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元抑制性突觸傳遞的異常,以及DG區(qū)顆粒細(xì)胞興奮性突觸活動(dòng)的異常,并引起了AMPA電流的減少和/或NMDA電流的增加。以上幾點(diǎn)可能是導(dǎo)致L100P-iso小鼠產(chǎn)生社交記憶障礙的原因。5.海馬腦片場(chǎng)電位(fEPSCs)記錄結(jié)果顯示,青春期社交隔離抑制了DISC1L100P小鼠海馬神經(jīng)環(huán)路的突觸可塑性調(diào)節(jié)。青春期社交隔離所造成LTP受損可能是由突觸后機(jī)制引起的,而L100P點(diǎn)突變則可能涉及突觸前和突觸后兩方面機(jī)制的影響。綜上所述,我們的結(jié)果提示,DISC1 L100P與青春期社交應(yīng)激壓力之間存在特定的相互作用,而這種作用可以特異地?fù)p害成年海馬的突觸功能和社交記憶的形成。
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R338
【圖文】：

圖1 DISC1 L100P小鼠基因型鑒定結(jié)果圖Fig.1 Mice Genotype identification420bp，WT=~420bp，Marker為100bp~1000bp大小的標(biāo)準(zhǔn)化DNA條帶。社交隔離的 DISC1 L100P 小鼠表現(xiàn)出社交記憶障礙錄小鼠對(duì)社交對(duì)象的嗅聞時(shí)間的長(zhǎng)短，可以評(píng)價(jià)小鼠的社交意新舊社交對(duì)象的嗅聞時(shí)間的不同，可以反映小鼠的社交記憶能映出小鼠的社交意愿，即實(shí)驗(yàn)小鼠是否愿意和其他小鼠進(jìn)行交映的是小鼠的社會(huì)識(shí)別記憶能力，即是否能記住曾經(jīng)見(jiàn)過(guò)的小前期研究結(jié)果表明[21]，L100P 小鼠對(duì)物體認(rèn)知存在障礙，但社。但越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)研究顯示，精神分裂癥發(fā)病是一種多因素中遺傳因素與環(huán)境因素的共同作用，是造成精神分裂癥發(fā)病的重出青春期社交隔離 3 周會(huì)導(dǎo)致成年的 DISC1-DN-Tg-PrP 轉(zhuǎn)基因陷，其他行為正常[7]。因此我們想考察一下青春期應(yīng)激是否會(huì)造

然后四周后（超過(guò) 12 周）進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)（圖 2A），考察小鼠的社交能力、焦慮和抑郁狀態(tài)。我們發(fā)現(xiàn)青春期 3 周隔離并不影響野生成年的 WT 小鼠和L100P 小鼠的社會(huì)交往，L100P 組、WT-iso 組和 L100P-iso 組與 WT 組相比，與切卵巢小鼠的互動(dòng)時(shí)間并沒(méi)有明顯差別（圖 2B，one-way ANOVA，F(xiàn)(3,31)=0.876，P>0.05）但社會(huì)新奇偏好實(shí)驗(yàn)中，與其他 3 組（WT-iso、L100P、WT）小鼠的行為表現(xiàn)相比，L100P-iso 組小鼠對(duì)新舊社交對(duì)象（去卵巢鼠）的嗅聞時(shí)間無(wú)明顯差別，表明這一組的小鼠出現(xiàn)了社交記憶障礙（圖 2C，two-way ANOVA，F(xiàn)(1,56)=49.61，P<0.001，Bonferroni post-tests，stranger versus familiar，t=0.09，P>0.05）。而其他三組小鼠則在陌生小鼠上花費(fèi)了更多的互動(dòng)時(shí)間（圖 2C，Bonferroni post-tests，t=6.07 for WT，P<0.001；t=4.2 for WT-iso，P<0.001；t=3.91 for L100P，P<0.01）。且發(fā)現(xiàn)四組小鼠對(duì)社交對(duì)象（去卵巢鼠）的總探尋時(shí)間無(wú)明顯差別，這表明 L100P-iso 組小鼠的社會(huì)記憶障礙并不是由隔離可能引起的社交力損傷所致。在我們之前的研究中[21]，L100P 組小鼠和 WT 組小鼠在社交能力和社會(huì)記憶測(cè)試方面的表現(xiàn)是相似的。因此，我們的結(jié)果提示青春期社交隔離只有在與 DISC1 L100P 點(diǎn)突變基因共同作用的情況下才會(huì)影響成年后的社會(huì)記憶。

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 Hamilton SR ,陳火勝;人腫瘤細(xì)胞的點(diǎn)突變[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(腫瘤學(xué)分冊(cè));1988年06期

2 鄧國(guó)仁;一種測(cè)定癌基因c-Ha-ras點(diǎn)突變的簡(jiǎn)易方法——PCR-RFLP法[J];生物化學(xué)雜志;1989年06期

3 李衛(wèi);高楓;張學(xué)榮;唐衛(wèi)中;張海添;;應(yīng)用分子內(nèi)雜交—聚丙烯酰胺凝膠電泳方法檢測(cè)已知α-地中海貧血點(diǎn)突變[J];廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2006年06期

4 孫國(guó)鋒;潘];;JAK2 V617F點(diǎn)突變的研究進(jìn)展及其與ETS2 mRNA表達(dá)的相關(guān)性[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2010年06期

5 孫巖松,楊曉;ENU誘導(dǎo)點(diǎn)突變——大規(guī)模基因突變和功能研究[J];生物工程學(xué)報(bào);2001年04期

6 林汝仙,孫志賢;P53基因的點(diǎn)突變及其檢測(cè)研究[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).遺傳學(xué)分冊(cè);1993年03期

7 沈云峰;夏s

本文編號(hào)：2719747