發(fā)布時間：2020-06-18 04:59

【摘要】：研究背景和目的 巨噬細胞在人類免疫系統(tǒng)中占有獨特的位置,它是免疫系統(tǒng)第一個被確定的細胞成分,在機體正常生理過程和病理過程中發(fā)揮極其重要的作用。它在機體遭受損傷或者感染狀態(tài)時,第一個到達病患處發(fā)揮重要的作用,是機體中重要的吞噬和抗原提呈細胞。臨床研究及基礎(chǔ)實驗均已證實巨噬細胞在急性炎癥(如感染,敗血癥等)和慢性炎癥(胰島素抵抗,動脈粥樣硬化,慢性損傷,腫瘤的形成等)均起到關(guān)鍵性作用。全身各處的巨噬細胞以及樹突狀細胞,破骨細胞均來源于外周循環(huán)中的單核細胞。巨噬細胞是在細胞因子的刺激下由骨髓干細胞發(fā)育而來。在多集落刺激因子(multi-CSF,multi Colony Stimulating Factor)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF,Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor)等刺激下,由骨髓干細胞發(fā)育成單核母細胞,后者進一步分化成為前單核細胞并進人外周血流,并在此處分化成為成熟的單核細胞。很多因素如前炎癥狀態(tài),代謝,免疫都可以促使單核細胞向外周組織聚集,分化為巨噬細胞,實現(xiàn)宿主防御,機體自我修復(fù)與重塑等功能。 我們知道免疫效應(yīng)細胞在免疫反應(yīng)中并不是表型單一的活化細胞,在不同的微環(huán)境因素影響下,活化的細胞可以分化為不同表型的亞細胞型,這些亞型細胞不但適應(yīng)局部微環(huán)境同時又是局部微環(huán)境不可缺少的組分�；趯h細胞的極化的研究基礎(chǔ)上,越來越多的研究開始關(guān)注巨噬細胞的極化現(xiàn)象。 目前研究發(fā)現(xiàn),在不同的環(huán)境中,巨噬細胞可以分化為行使特定免疫功能的不同細胞亞群。巨噬細胞主要分為兩種類型：由TH1型反應(yīng)引起的IFN-γ依賴的經(jīng)典途徑激活的MI型巨噬細胞,即經(jīng)典活化的巨噬細胞(classically activated macrophage),其可直接吞噬和殺傷病原微生物和腫瘤細胞,分泌促炎因子和趨化因子,并通過遞呈抗原參與正向免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能和宿主防御的功能；由TH2型細胞因子、IL-4與IL-13引起的替代途徑激活的M2型巨噬細胞,即替代性活化的巨噬細胞(alternatively activated macrophage)。其可在巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF,Macrophage Colony-Stimulating Factor) IL-4、IL-13、IL-10、糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、維生素D3和前列腺素E2(PGE2)等作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生,其抗原遞呈能力較低,并通過分泌IL-10、CCL17、CCL18、CCL22和TGF-β等抑制性細胞因子下調(diào)免疫應(yīng)答。促進創(chuàng)傷修復(fù)和纖維變性。M2型巨噬細胞同腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系,腫瘤中的巨噬細胞主要是經(jīng)微環(huán)境“教化”后的M2型巨噬細胞,具有促進腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用。同時大量研究證實M2型巨噬細胞可以減輕胰島素抵抗,改善寄生蟲感染,重塑脂肪組織,減輕體重。 MicroRNAs (miRNAs)是一類由內(nèi)源基因編碼的、長度約為18-25個核苷酸的、非編碼單鏈小分子RNA,它們通過結(jié)合到靶基因的mRNA上,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達,對增殖,分化,凋亡等基本細胞過程具有重要的調(diào)控作用。 目前越來越多的證據(jù)表明：microRNA(miRNA)參與了免疫調(diào)控,與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的分化和功能維持關(guān)系密切,許多miRNAs在免疫反應(yīng)中扮演著十分重要的角色。如研究證實TLR4配體脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激后,可以通過調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6,白細胞介素1受體相關(guān)激酶1,來實現(xiàn)miR-146a在單核細胞中表達明顯升高；在先天性免疫應(yīng)答方面,miR-146a表達升高是內(nèi)毒素耐受的重要表現(xiàn)之一。細菌病毒相關(guān)抗原可以激活TLR4,TLR2,TLR3或者TLR9等,進一步促進巨噬細胞表達miR-155。已經(jīng)證實miR-155在免疫反應(yīng)中既可以發(fā)揮促進免疫反應(yīng)也可以表現(xiàn)出抑制免疫反應(yīng)的作用。經(jīng)LPS刺激后單核細胞可以表達miR-21,上調(diào)miR-21的表達可以抑制LPS所誘導(dǎo)的NF-κB調(diào)控的活化以及IL-6的表達,但可以提高IL-10的表達,同時miR-21可以通過TLR7和TLR8誘發(fā)免疫激活。 在各種miRNAs中,miR-10b引起了我們極大的興趣。目前的研究主要致力于miR-10b同腫瘤之間的關(guān)系。miR-10b對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用是由Ma和同事等首次提出的。他們的研究發(fā)現(xiàn)miR-10b可以在高轉(zhuǎn)移的乳腺癌細胞中表達,阻斷miR-10b能夠使MDA-MB-231細胞侵襲能力下降90%以上,而不具備轉(zhuǎn)移能力的SUM149細胞過表達miR-10b后,在裸鼠體內(nèi)發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。臨床資料也表明,發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者,miR-10b表達高于非轉(zhuǎn)移組。此外,Gabriely等的研究證明了在體外,抑制miR-10b的表達可以通過誘導(dǎo)細胞周期和凋亡,從而抑制惡性膠質(zhì)瘤細胞的生長。并且與含miR-10家族水平低的膠質(zhì)瘤患者相比,含miR-10家族水平高的患者其存活率明顯降低。與注射安慰劑組相比,人膠質(zhì)瘤小鼠模型在注射miR-10b抑制劑后,其腫瘤生長明顯下降。這些均證明了miR-10b對腫瘤細胞生長的作用。 Kruppel樣因子4(Klf4或稱腸道富集的Kruppel樣因子)是屬于Kruppel蛋白家族的一種含有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。Klf4具有多種生理功能,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中Klf4基因具有抑癌基因和癌基因的雙重功能,可以影響細胞周期的調(diào)控、凋亡以及細胞分化。相當一部分研究發(fā)現(xiàn)在多種人類腫瘤,包括食管癌,胃癌,大腸癌和膀胱癌,Klf4的表達經(jīng)常發(fā)生缺失,這提示其可能具有抑癌作用。據(jù)報道,Klf4可抑制多種癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)生,如大腸癌、食管癌、胰腺癌細胞等。并且在大腸癌中,Klf4可通過誘導(dǎo)細胞周期阻滯抑制細胞增殖；通過影響細胞增殖、凋亡和癌細胞的浸潤,從而調(diào)節(jié)食管癌的發(fā)生。綜合考慮上述結(jié)論,Klf4在癌細胞的轉(zhuǎn)移和增殖過程中可能起抑癌基因的作用,這恰恰與miR-10b發(fā)揮的癌基因作用相反。目前已有研究探討miR-10b通過調(diào)控Klf4,在大腸癌的進展過程中發(fā)揮促進增殖和轉(zhuǎn)移的功能。本課題組在既往研究中構(gòu)建了兩個含有熒光素報告基因的質(zhì)粒：Klf43'-UTR和Klf43'-UTR-mut。前者含有Klf4mRNA的全長3’UTR區(qū)域；后者3’非翻譯區(qū)關(guān)鍵結(jié)合位點的第296-300位堿基被其互補堿基替代。在SW620細胞同時轉(zhuǎn)染含有Klf43'-UTR或Klf43'-UTR-mut的熒光素酶報告質(zhì)粒以及miR-lOb inhibitor或相應(yīng)的對照。結(jié)果顯示,下調(diào)miR-10b的表達去除了其對含Klf43'-UTR的熒光素酶活性的抑制作用,提示miR-10b可通過Klf43'-UTR來調(diào)節(jié)Klf4基因。而當Klf43’-UTR與miR-10b的結(jié)合位點發(fā)生突變,miR-10b表達抑制后對熒光素酶活性產(chǎn)生的作用將會受到影響。證實Klf43'UTR從295-301位核苷酸可以與miR-10b的5’端關(guān)鍵位點結(jié)合,并進一步證實Klf4是miR-10b的直接靶基因。 在巨噬細胞極化調(diào)節(jié)中,Klf4、Klf2、Klf1和Klf3被報道與單核巨噬細胞的分化或激活有關(guān)。其中研究得比較多的是Klf4。Klf4在單核細胞的譜系決定、分化以及激活過程中都是一個重要的調(diào)控因子。Klf4-/-嵌合體小鼠中,單核細胞的分化會受到嚴重影響,骨髓中的單核細胞、脾臟中的單核細出現(xiàn)大量減少,并且發(fā)現(xiàn)血液中循環(huán)的單核細胞的幾近消失。Klf4不僅與巨噬細胞的分化有關(guān),還與巨噬細胞的激活有關(guān)。最近的研究表明Klf4在M2型巨噬細胞的分化過程中具有重要作用。 隨著1889年有學(xué)者提出“種子”與“土壤”假說,腫瘤微環(huán)境開始受到重視,炎癥微環(huán)境已被列為腫瘤十大特征之一,腫瘤與炎癥有著密不可分的關(guān)系,在腫瘤發(fā)展過程中,局部炎癥環(huán)境促進腫瘤生長及基因突變。Klf4不僅參與炎癥反應(yīng)中在單核細胞的譜系決定、分化、激活過程,而且作為調(diào)節(jié)巨噬細胞極化中都是一個重要的調(diào)控因子。 綜上所述,我們提出一個假說：miR10b是否能夠通過調(diào)控KIf4而進一步調(diào)節(jié)巨噬細胞極化。為了驗證這一假說,我們從如下幾個方面入手：我們首先觀察miR-10b分別在M1及M2型巨噬細胞的表達情況,分析巨噬細胞極性改變時miR-10b在巨噬細胞的表達是否有相應(yīng)的變化；通過轉(zhuǎn)染miR-10b inhibitor和miR-10b mimics,觀察過表達miR-10b及抑制miR-10b是否能夠調(diào)節(jié)巨噬細胞極化；巨噬細胞的除具有調(diào)節(jié)固有免疫之外,其中重要的作用是通過抗原提呈促進T輔助細胞極化調(diào)節(jié)繼發(fā)性免疫,我們進一步觀察抑制]miR-10b的表達能否減弱TH1及TH17細胞炎癥反應(yīng)；了解抑制miR-lOb是否降低小鼠對內(nèi)毒素的敏感性及對細菌感染的清除能力；而后,采用CD4+CD45RhiT細胞誘導(dǎo)的腸炎模型模擬人類IBD炎癥,觀察抑制miR-10b能否減弱T細胞所介導(dǎo)的腸炎；最后通過熒光素酶報告基因證實小鼠中Klf4是miR-10b的靶基因,以探討miR-10b—Klf4這一靶向調(diào)控關(guān)系對巨噬細胞極化的調(diào)節(jié)及其影響,對TH1及TH17細胞炎癥反應(yīng)的調(diào)控機制。 方法 為了明確miR-10b在M1型巨噬細胞極化過程中是否起到重要作用,我們采集健康志愿者外周靜脈血,采用Ficoll密度梯度離心法,分離外周血單個核細胞,原代培養(yǎng)單個核細胞,采用GM-CSF(10ng/mL)誘導(dǎo)7天,然后采LPS(100ng/mL)和IFN-γ(20ng/mL)共刺激誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型極化,分別取不同時間點0、12、24小時,采用實時熒光定量PCR檢測M1型巨噬細胞中miR-10b的表達水平。我們也檢測了在M2極化過程中miR-10b的表達水平,原代培養(yǎng)單個核細胞,采用IL-4(10ng/mL)和IL-13(10ng/mL)共刺激誘導(dǎo)M2型巨噬細胞,同樣選擇不同時間0、12、24小時,采用實時熒光定量PCR檢測niR-10b的表達水平。我們檢測是否在巨噬細胞發(fā)生極化改變時,：miR-10b的表達也隨之發(fā)生變化。同樣,我們分離了人外周血單個核細胞,采用GM-CSF(10ng/mL)誘導(dǎo)7天,然后采用LPS(100ng/mL)和IFN-γ(20ng/mL)共刺激誘導(dǎo)巨噬細胞向M1型極化24小時后,改用IL-4(10ng/mL)和IL-13(10ng/mL)共刺激24小時,同樣,除去M2型極化因子后,再恢復(fù)M1型極化因子刺激24小時；然后采用實時熒光定量PCR檢測miR-10b的表達。改變miR-10b的表達是否影響巨噬細胞的極化?我們外周血分離出單個核細胞,采用GM-CSF誘導(dǎo)7天,分別轉(zhuǎn)染miR-10b inhibitor和miR-10b minic,48小時后,然后給予GM-CSF(20ng/mL)刺激4小時誘導(dǎo)M1型巨噬細胞,并檢測M1型和M2型巨噬細胞特征性因子表達水平。iNOS是M1型巨噬細胞特征性因子,而Klf4和IL-4R是M2型特征性因子。采用熒光定量PCR檢測以上因子mRNA水平。 為了說明抑制niR-10b表達能否減弱了TH1細胞的反應(yīng)。從C57BL/6小鼠骨髓分離單個核細胞,采用GM-CSF(10ng/mL)誘導(dǎo)5天,轉(zhuǎn)染miR-10b inhibitor,繼續(xù)培養(yǎng)48小時,加入磁珠分選的小鼠CD4+T細胞混合培養(yǎng),分別采用實時熒光定量PCR檢測檢測TH1轉(zhuǎn)錄因子T-bet mRNA表達,ELISA分析IFN-y表達,以及流式分析IFN-y表達。 同樣為了探討了抑制miR-10b表達能否減弱了TH17細胞的反應(yīng)。同上述處理方法一致,分別采用實時熒光定量PCR檢測檢測TH17轉(zhuǎn)錄因子RORyt mRNA表達、ELISA分析IL-17表達,以及流式分析IL-17表達。 為了進一步探討抑制miR-10b是否能明顯抑制M1型極化,通過體外實驗檢測小鼠對內(nèi)毒素的敏感性的變化。我們采用5%肉湯培養(yǎng)基沖洗小鼠腹腔,收集腹腔巨噬細胞,將收集的巨噬細胞種植于60mm培養(yǎng)皿,轉(zhuǎn)染miR-10b inhibitor,按照2x106個注入小鼠腹腔,并按照1Omg/kg腹腔注射LPS,觀察小鼠生存率；并且收集6血清。采用ELISA法檢測血清中IL-6、TNF-a表達的變化。 抑制miR-10b能否減弱了對細菌感染清除能力?我們采用miR-10b antagomir尾靜脈注入到小鼠體內(nèi),48小時后,通過尾靜脈注入李斯特菌(2x104CFU/只),分別于24小時和48小時處死。每組小鼠取血,收集血清,采用ELISA檢測IL-6、TNF-α水平；而且分別收集肝臟和脾臟,勻漿,涂抹在LB瓊脂糖培養(yǎng)皿上,觀察細菌的菌落形成。 最后我們檢測抑制miR-10b能否減弱CD4+CD45RBhiT細胞誘導(dǎo)的腸炎。CD4+CD45RBhiT細胞誘導(dǎo)的腸炎類似于人類IBD炎癥。我們采用miR-10bantagomir尾靜脈注入到小鼠體內(nèi),每周兩次,連續(xù)注射3周；采用流式細胞分選CD4+CD45RBhiT細胞,5x105細胞/只腹腔注入到Rag-/-小鼠體內(nèi),每周注射兩次miR-10b antagomir。觀察小鼠體重及活動。6周后處死小鼠,收取腸道組織制作石蠟病理切片,收取血液,離心收集血清,采用ELISA檢測炎癥因子。觀察實驗組和對照組小鼠體重變化情況,腸道炎癥狀況,免疫組化觀察腸道炎性細胞侵入情況,流式細胞分析T輔助細胞TH1和TH17細胞分化。 我們采用生物信息學(xué)分析,通過構(gòu)建Klf43'UTR包含預(yù)測結(jié)合位點的熒光素酶報告基因,驗證鼠源miR-10b與Klf4是否有結(jié)合位點。 結(jié)果 巨噬細胞極化受局部微環(huán)境等多種因素的影響,本文意在探討niR-10b對巨噬細胞M1/M2分型的影響及調(diào)節(jié)。在發(fā)生M1型巨噬細胞極化過程中,miR-10b表達明顯升高,而在M2型極化過程,表達沒有明顯改變,這提示miR-10b在M1型巨噬細胞極化過程中可能起到重要作用。隨著微環(huán)境或者外界刺激的改變,巨噬細胞的極性發(fā)生相應(yīng)變化,與各亞型相關(guān)的標記分子也會發(fā)生表達改變,我們檢測在巨噬細胞發(fā)生極化改變時,miR-10b的表達也隨之發(fā)生變化,miR-10b在M1型極化時表達最高,在M2型極化因子刺激后表達明顯下降,而重新采用M1型極化因子刺激后,miR-10b表達升高,這說明了巨噬細胞的極化可能影響了miR-10b的表達。反之miR-10b的表達也會影響巨噬細胞的極化,抑制miR-10b的表達能明顯抑制M1型巨噬細胞特征性基因iNOS表達水平及M1巨噬細胞能產(chǎn)生致炎因子,如IL-6、TNF-α,M2型巨噬細胞特征性基因Klf4和IL-4R表達增加,增加miR-10b表達則提高了iNOS表達,Klf4和IL-4R表達下降,這說明了改變miR-10b的表達水平可以改變巨噬細胞極化狀態(tài),miR-10b促進M1型巨噬細胞極化,抑制miR-10b是的巨噬細胞M1型極化受阻。M1型巨噬細胞誘導(dǎo)TH1和TH17反應(yīng),M2型巨噬細胞誘導(dǎo)TH2反應(yīng)。抑制miR-10b降低了T-bet mRNA,RORyt mRNA表達水平同時也降低了IFN-γ和IL-17表達水平,這說明了抑制miR-10b表達減弱了TH1和TH17細胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。我們采用5%肉湯培養(yǎng)基沖洗小鼠腹腔,收集腹腔巨噬細胞,將收集的巨噬細胞轉(zhuǎn)染miR-10b inhibitor,培養(yǎng)后注入小鼠腹腔,對比小鼠生存率：miR-10b inhibitor組生存率明顯高于對照組,并且血清中IL-6、TNF-α表達也明顯低于對照組。這說明了抑制miR-10b可以導(dǎo)致機體對內(nèi)毒素敏感性下降,也說明了抑制了巨噬細胞向M1型極化,結(jié)合體外實驗說明了抑制niR-10b能明顯抑制M1型極化。巨噬細胞不同極化狀態(tài)細菌入侵的反應(yīng)不用,M1型巨噬細胞可以分泌iNOS等殺死細菌,而M2型巨噬細胞對細菌感染不敏感。我們采用miR-10b antagomir尾靜脈注入到小鼠體內(nèi),再通過尾靜脈注入李斯特菌(2x104CFU/只),收集血清、肝臟和脾臟,勻漿,涂抹在LB瓊脂糖培養(yǎng)皿上,觀察細菌的菌落形成。結(jié)果顯示在miR-10b antagomir組肝臟和脾臟菌落比對照組明顯增多,而且血清中IL-6和TNF-α表達也明顯下降這說明了在體內(nèi)抑制miR-10b的表達后,導(dǎo)致了M1向M2極化,致使對細菌的感染不敏感,對細菌的清楚能力下降。體外實驗證明了抑制miR-10b能減弱TH1和TH17細胞的反應(yīng),TH1和TH17細胞被認為是人類IBD發(fā)病機制中介導(dǎo)炎癥的重要細胞亞群,我們采用CD4+CD45RBhiT細胞誘導(dǎo)的腸炎模型模擬人類IBD炎癥,觀察抑制miR-10b可以減弱T細胞所介導(dǎo)的腸炎,這是由于M1型極化而導(dǎo)致TH1和TH17細胞反應(yīng)減弱所致。通過小鼠骨髓來源單個核細胞,采用GM-CSF(10ng/mL)誘導(dǎo)5天,轉(zhuǎn)染miR-10b mimic,更換為rIL-4/IL-13分別刺激4小時和24小時,結(jié)果表明在M2型巨噬細胞極化狀態(tài)下,升高miR-10b能從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平抑制KLF4的表達。通過熒光素酶報告基因,結(jié)果證實了與人類miR-10b和Klf4結(jié)合相似,鼠miR-10b也能與KLF4特異性結(jié)合,。 結(jié)論 本研究第一次報道了miR-10b在M1型巨噬細胞的表達情況,揭示了miR-10b表達水平不僅可以隨巨噬細胞極性改變而發(fā)生變化,反之通過改變miR-10b的表達可以調(diào)節(jié)巨噬細胞極化分型。抑制miR-10b明顯抑制M1型極化,并減弱了TH1和TH17細胞的反應(yīng)。同時抑制miR-10b可以導(dǎo)致機體對內(nèi)毒素敏感性下降,對細菌清除能力下降,減弱T細胞所介導(dǎo)的腸炎。通過構(gòu)建小鼠Klf43'UTR包含miR-10b結(jié)合位點的熒光素酶報告基因載體及相應(yīng)的突變載體,小鼠niR-10b能與Klf4結(jié)合。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R392
【圖文】：

博士學(xué)位論文 癥反應(yīng)，發(fā)揮宿主免疫功能，也會導(dǎo)致機體正常組織的炎癥損傷；M2型巨噬細胞(選擇活化型)，炎癥反應(yīng)后期發(fā)揮抗炎作用，促進創(chuàng)傷修復(fù)和纖維變性，同時對腫瘤的發(fā)生起到一定的促進作用[10]。除此之外還發(fā)現(xiàn)有固有激活的巨唾細胞通過阻斷Toll樣受體所激活，主要是同殺菌活性及促炎因子釋放有關(guān)[11]。活性減弱的巨嚼細胞在IL-10，TGF-p,所激活，或者阻斷CD200或者CD172a受體，主要表現(xiàn)出抗炎作用以及抑制MHC class II的表達[12]。本文主要針對Ml及M2型巨唾細胞進行研究。IPeripheral blood ！ Inflamed tissue i

由骨髓干細胞發(fā)育為單核母細胞，最終發(fā)展為巨唾細胞的這一過程中都發(fā)現(xiàn)了miRNA參與與調(diào)控(如圖3.)[36]。I MyetndHSC progenitor Monocyte Macrophage： ：！ Maintenance Lineage commitment Activation ‘ imiR-125o miR-17-5p milt-155 [| mH-146 { TOossical Ultemotive而<^-"6 mili-33S m/R-9mimb? miR-342 miR-ISSlet-7e? miR-loeo mffriZS miP'146miR-187TSgNOS fi圖3.概括miRNA調(diào)節(jié)巨哩細胞發(fā)育和活化。介紹了 miRNA為維持造血干細胞自我更新，促進造血干細胞向單核細胞分化，激活巨哩細胞極化。MiR-125a,miR-126, miR-99b, let-7e均在骨髓干細胞上有所表達，對骨髓干細胞的發(fā)育，分化等發(fā)揮了調(diào)控作用。其中miR-125通過抑制Kruepel樣因子6

【共引文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 沈延飛;李志軍;鄭繼生;李敏靜;董雷;蔡宛如;;“肺腸同治”對急性肺損傷大鼠肺和大腸組織P38表達影響[J];浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2013年08期

2 隗黎麗;吳華東;熊六鳳;;柱狀黃桿菌對草魚TLRs基因表達水平的影響[J];大連海洋大學(xué)學(xué)報;2013年04期

3 廖萌;嚴孫杰;;成骨細胞Toll樣受體4信號通路研究進展[J];中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志;2013年03期

4 李致宏;馬振剛;李晚軍;劉軍;韓冰;李田;潘國慶;李春峰;周澤揚;;感染家蠶微孢子蟲的蠶體血淋巴蛋白質(zhì)差異表達分析及質(zhì)譜鑒定[J];蠶業(yè)科學(xué);2013年05期

5 闕雪梅;黃玉紅;孫明軍;;益生菌對炎癥性腸病的作用及機制[J];國際消化病雜志;2013年05期

6 王峗;柯飛;趙安芳;陳蘭英;;自噬在癌癥發(fā)生中的雙重作用[J];癌變.畸變.突變;2013年06期

7 余夢辰;李斌;周紅;;內(nèi)毒素識別、內(nèi)化及清除相關(guān)受體的研究進展[J];重慶醫(yī)學(xué);2013年29期

8 熊金巧;彭惠;;TLR3與年齡相關(guān)性黃斑變性疾病的相關(guān)性[J];國際眼科雜志;2014年03期

9 蒲俏虹;王偉章;朱家勇;金小寶;;慢性粒細胞白血病格列衛(wèi)耐藥相關(guān)微小RNA的研究進展[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年21期

10 鄧彥飛;石德順;劉慶友;鄧�，�;羅嬋;楊素芳;;水牛轉(zhuǎn)錄因子Klf4基因編碼區(qū)序列克隆及在真核細胞中表達研究[J];基因組學(xué)與應(yīng)用生物學(xué);2013年06期

相關(guān)會議論文 前3條

1 Wei Long;Jinhang Zan;Zewei Zhou;Xin He;Jin Jin;Saijun Fan;Peixun Liu;;Computational Simulation for Binding Interaction of TLR5 with Flagellin[A];第二屆國際計算科學(xué)與工程國際學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2013年

2 何鵬;胡忠玉;;Toll樣受體研究進展[A];2013年中國藥學(xué)大會暨第十三屆中國藥師周論文集[C];2013年

3 Jun Zhang;Ji Cao;Rong Dong;Meidan Ying;Qinjie Weng;Jian Ma;Qiaojun He;Bo Yang;;Tumor hypoxia enhances Non-Small Cell Lung Cancer metastasis by selectively promoting macrophage M2 polarization through the activation of ERK signaling[A];抗腫瘤藥物研究新進展與腫瘤個性化藥物治療論壇論文集[C];2013年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 趙一萍;蒙古馬免疫相關(guān)基因表達研究及脾臟表達譜分析[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

2 紀宇東;脂氧素受體激動劑BML-111抑制小鼠肺纖維化及相關(guān)機制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

3 母小新;TGF-β信號通路參與肝癌發(fā)生發(fā)展的機制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

4 薛雪;AQP4基因缺失對中腦TGF-β產(chǎn)生的影響及其與帕金森疾病的相關(guān)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2013年

5 王晶晶;中華絨螯蟹免疫致敏現(xiàn)象及相關(guān)分子機制的初步研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2013年

6 王雷雷;扇貝補體相關(guān)分子的結(jié)構(gòu)及功能研究[D];中國科學(xué)院研究生院（海洋研究所）;2013年

7 趙敏;高脂飲食對大鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥的影響及低脂膳食干預(yù)效果研究[D];華中科技大學(xué);2013年

8 鄭巍薇;EDAG對人原代CD34~+細胞增殖分化特性影響的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

9 郭靚;炎性因子OSM誘導(dǎo)乳腺癌惡性演進的分子機制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2013年

10 TAGHIYEV ASAF M.D;不同阻斷方式對肝臟缺血再灌注損傷的影響及塞來昔布保護作用的實驗研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 趙達;鼠傷寒沙門氏菌鞭毛蛋白對牛金黃色葡萄球菌GapC蛋白的免疫增強作用[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2013年

2 李勝偉;大鼠肝門阻斷過程中捫摸對肝臟熱缺血再灌注損傷的影響及機制研究[D];鄭州大學(xué);2013年

3 徐漢陽;擬南芥EFR與黑腹果蠅SCOT蛋白重組表達、純化及晶體研究[D];安徽大學(xué);2013年

4 劉黎;CVB3誘導(dǎo)不同性別BALB/c小鼠巨噬細胞差異性極化的機制[D];蘇州大學(xué);2013年

5 范洪君;EphA3在胃癌中的表達及其與胃癌血管生成及預(yù)后的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

6 喬紅秀;病毒及質(zhì)粒DNA刺激后小鼠肌細胞內(nèi)IFN-β與PD-L1的表達情況[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

7 吳翠紅;PM_(2.5)急性暴露對博來霉素致大鼠肺纖維化的影響及機制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

8 李元;不同急性肝損傷模型大鼠卵圓細胞生物學(xué)差異及自噬的變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

9 殷小磊;布拉氏酵母菌對實驗性大鼠非酒精性脂肪性肝炎的療效及其作用機制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

10 鄧玲玲;益生菌代謝產(chǎn)物對TGEV感染IPEC-J2細胞的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

本文編號：2718736