發(fā)布時間：2017-03-26 20:14

  本文關鍵詞：蠕蟲復合體Ⅰ與抑制劑作用機理的分子模擬，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：蠕蟲引起的疾病種類繁多、傳播廣泛。蠕蟲復合體Ⅰ是與蠕蟲電子傳遞及能量代謝密切相關的酶復合體,是來自于NADH或FADH2的電子進入傳遞鏈的入口,而電子傳遞過程形成的質子泵是ATP合成的驅動力,故而蠕蟲復合體Ⅰ的活性被抑制會造成蠕蟲不能正常產(chǎn)能,而導致其死亡,也因此復合體Ⅰ成為了潛在的抗蠕蟲藥物設計靶點。但由于復合體Ⅰ本身結構巨大而復雜,因此對其與抑制劑的相互作用機制研究較少。極端耐熱菌(Thermus thermophiles)復合體Ⅰ是目前唯一已通過實驗方法測定三維結構并已知相應氨基酸序列的復合體Ⅰ。本文通過同源建模、分子對接、分子動力學模擬等計算機模擬方法對極端耐熱菌及蠕蟲研究模式生物——秀麗隱桿線蟲((Caenorhabditis elegans)復合體Ⅰ與泛醌、深紅醌兩種底物以及Ukulactone A.Ukulactone B.Wortmannilactone F三種結構相似的抑制劑的結合機理進行研究,尋找其中起到關鍵作用的氨基酸殘基并闡明它們的作用類型,或將有助于蠕蟲病防治藥物的開發(fā)及合理改造。具體研究內容如下：(1)利用同源建模以組成極端耐熱菌復合體Ⅰ的活性口袋的兩亞基Nqo4和Nqo6為模板構建了秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ由CI-49KD(？)PSST兩亞基組成的活性口袋,并對所構建的活性口袋進行了評價,結果表明所構建模型能量較低、氨基酸殘基的空間結構合理、模型與自身氨基酸的匹配合理,可作為分子模擬研究的受體；(2)通過分子對接得到極端耐熱菌和秀麗隱桿線蟲兩種復合體Ⅰ活性口袋分別與泛醌、深紅醌兩種底物以及Ukulactone A.Ukulactone B和Wortmannilactone F三種代表性抑制劑的初步結合構象,同時發(fā)現(xiàn)秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ活性口袋與三種抑制劑結合時,可能出現(xiàn)兩種類型的構象：抑制劑的氧雜二環(huán)與受體的CI-49KD亞基相互作用而吡喃環(huán)與PSST亞基相互作用,或抑制的吡喃環(huán)與CI-49KD亞基相互作用而氧雜二環(huán)與PSST亞基相互作用。結合自由能的計算結果表明這兩種結合模式均有可能是秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ與抑制劑結合的最終模式；(3)通過對受體與配體結合所得到的復合物的結合自由能以及三維構象分析發(fā)現(xiàn),底物較長的類異戊二烯結構有利于其與受體上更多的氨基酸殘基相互作用,因此底物與受體的結合自由能總是強于抑制劑；Thr101、極端耐熱菌復合體Ⅰ的Met412——對應秀麗隱桿線蟲復合體1的Met455對受體與配體的結合總有較大貢獻；大多數(shù)情況下配體的環(huán)狀結構總是能與受體Nqo4/CI-49KD亞基上的1-2個氨基酸殘基形成氫鍵或產(chǎn)生共軛效應,增加了受體與配體結合的穩(wěn)定性。
【關鍵詞】：秀麗隱桿線蟲 呼吸鏈復合體Ⅰ 抑制劑 作用機制 計算機模擬
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R383
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 緒論10-25
• 1.1 電子傳遞鏈復合體Ⅰ的功能10-12
• 1.2 復合體Ⅰ與底物醌類及抑制劑的結合位點12-14
• 1.3 復合體Ⅰ的抑制劑14-16
• 1.3.1 Nafuredin14-15
• 1.3.2 Ukulactone15-16
• 1.3.3 Wortmannilactone F16
• 1.4 計算機分子模擬技術16-24
• 1.4.1 同源建模17-20
• 1.4.2 分子對接20-21
• 1.4.3 分子動力學模擬21-24
• 1.5 本論文的選題意義及研究內容24-25
• 2 秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ的同源建模25-30
• 2.1 引言25
• 2.2 計算方法25-26
• 2.2.1 序列比對25
• 2.2.2 秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ活性口袋模型的建立與評價25-26
• 2.3 結果與討論26-29
• 2.3.1 目標序列與模板序列的序列比對結果26-27
• 2.3.2 秀麗隱桿線蟲復合體Ⅰ活性口袋模型的建立與評價27-29
• 2.4 本章小結29-30
• 3 復合體Ⅰ與底物和抑制劑的結合模式30-35
• 3.1 引言30
• 3.2 計算方法30-31
• 3.2.1 準備配體和受體30
• 3.2.2 受體與配體的對接30-31
• 3.3 結果與討論31-34
• 3.4 本章小結34-35
• 4 復合體Ⅰ與底物和抑制劑的相互作用分析35-79
• 4.1 引言35
• 4.2 計算方法35-37
• 4.2.1 分子動力學模擬35-36
• 4.2.2 結合自由能的計算36-37
• 4.3 結果與討論37-77
• 4.3.1 Pocket1與配體的相互作用37-53
• 4.3.2 Pocket2與配體的相互作用(一)53-67
• 4.3.3 Pocket2與配體的相互作用(二)67-77
• 4.4 本章小結77-79
• 結論79-80
• 參考文獻80-86
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表學術論文情況86-87
• 致謝87-88

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10 鄧雨萌;;口外前率引顱面復合體的有限元生物力學效應分析[J];國外醫(yī)學.口腔醫(yī)學分冊;1990年01期

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1 曾敬思;K.Fukushima;K.Takizawa;鄭岳臣;K.Nishimura;Y.Gr釨ser;G.S.de Hoog;;Pseudallescheria boydii復合體中菌種的認識[A];湖北省暨武漢微生物學會真菌專業(yè)委員會2007年學術年會大會報告集[C];2007年

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7 王敏;周浩;葉湛;孫曉海;;上肩部懸吊復合體在“浮肩”治療中的應用[A];2007年浙江省醫(yī)學會骨科學學術會議暨浙江省抗癌協(xié)會骨軟腫瘤學術會議論文匯編[C];2007年

8 付宏剛;周衛(wèi);任志宇;曲陽;;雙功能介孔TiO_2/α-Fe_2O_3復合體的設計合成與性能研究[A];第十五屆全國分子篩學術大會論文集[C];2009年

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1 張夢妍;化學氧化劑(NaOCl)作用下有機—礦物復合體中有機碳的穩(wěn)定性[D];昆明理工大學;2015年

2 劉玉玲;禺毛茛多倍體復合體及其近緣種低拷貝核基因克隆及標記篩選[D];江西農(nóng)業(yè)大學;2013年

3 劉修齊;Fanelli C型膝關節(jié)后外側復合體損傷手術治療的早期療效分析[D];遵義醫(yī)學院;2016年

4 王駿騰;安全復合體視角下的俄羅斯國家安全困境[D];山東大學;2016年

5 儲輝;膝關節(jié)后外側復合體應用解剖及臨床重建方法研究[D];蘇州大學;2016年

6 陶勇;保留后方韌帶復合體對腰椎后路手術影響的生物力學分析及臨床療效觀察[D];廣西醫(yī)科大學;2016年

7 劉容孜;礦物—細菌—腐殖酸三元復合體的形成方式對鎘吸附的影響[D];華中農(nóng)業(yè)大學;2016年

8 左學龍;基于彈性本構關系的根—土復合體力學特性試驗研究[D];中南林業(yè)科技大學;2016年

9 鄭志勇;鐵氧化物及其腐殖質復合體對六價鉻的吸附研究[D];湖南大學;2016年

10 趙帆;蠕蟲復合體Ⅰ與抑制劑作用機理的分子模擬[D];大連理工大學;2016年

  本文關鍵詞：蠕蟲復合體Ⅰ與抑制劑作用機理的分子模擬，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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