【摘要】：CHIP（C-terminal Hsc70-interacting protein）或者稱為STUB1（STIP1homologyand U-Box containing protein1）是一個U-box類的泛素連接酶。CHIP調(diào)控許多底物泛素蛋白酶體途徑的降解，并在腫瘤的增殖、遷移、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)CHIP能夠在體外調(diào)控成骨細胞的活性，然而，CHIP對骨發(fā)生及骨重塑的作用，尚未有報道。本文主要研究CHIP對骨發(fā)生的調(diào)控作用，并對機制進行探討。 對小鼠骨表型進行分析，我們發(fā)現(xiàn)Chip敲除小鼠骨量降低，破骨細胞數(shù)量和活性增加。我們進一步對分子機制的探索發(fā)現(xiàn)，TRAF6是CHIP新的底物，在Chip敲除的破骨細胞中，，TRAF6的蛋白量水平增加，RANKL誘導的磷酸化IKKα/β及IκBα增強，p65的核定位蛋白增多，NF-κB信號通路持續(xù)激活，破骨細胞的活性增加，進而導致Chip敲除小鼠的骨吸收增強以及骨量的降低。因此，在破骨細胞中，CHIP通過降解TRAF6，抑制NF-κB信號通路，在破骨細胞的形成、分化及骨吸收中起到重要的調(diào)控作用。另外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)Chip敲除的小鼠的骨形成速率降低，成骨細胞的活性減弱。這提示，CHIP在骨形成中也起調(diào)控作用。因此，我們的研究揭示CHIP在骨發(fā)生及骨重塑中的重要作用，為治療骨質(zhì)疏松提供了新的藥物靶點。 TRAF6介導的NF-κB信號通路在腫瘤血管的生成以及腫瘤生長中也起重要作用。我們發(fā)現(xiàn)在HepG2細胞中，IL-1β促進了CHIP與TRAF6的內(nèi)源結(jié)合。CHIP通過泛素化降解內(nèi)源TRAF6，抑制IL-1β引起的IKKα/β及IκBα磷酸化，進而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，最終抑制了NF-κB信號通路下游與炎癥癌癥相關(guān)基因的表達。過表達CHIP抑制了肝癌細胞HepG2的增殖及克隆形成。我們的發(fā)現(xiàn)提示在肝癌細胞中CHIP是一個新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子。
【圖文】：

蝗Π闐紱砉塹謀〔慍跫豆撬芍剩%lrimary spongiosa）（圖1.1 e）。凋亡的肥大細胞留下較大的空隙，形成初級骨化中心（primary ossificationcenter）。血管以及破骨細胞進入初級骨化中心，通過破骨細胞對軟骨基質(zhì)的吸收，形成與骨長軸平行的空隙，其邊緣為軟骨基質(zhì)，空隙即為初級骨髓腔。髓腔中充盈著間充質(zhì)的細胞、成骨細胞以及造血細胞，即為初級骨髓（primary bone marrow）。髓腔中的成骨細胞鈣化初級骨髓腔壁，生成骨組織，逐漸形成骨小梁。初級骨化中心兩端的軟骨細胞不斷增殖，骨髓腔中的軟骨機制不斷被成骨細胞分泌的?

圖 1.2 骨發(fā)生及骨重塑[7]骨發(fā)生是骨組織形態(tài)的形成以及骨量逐漸增加的一個過程。當骨發(fā)生完成后，成熟的骨組織通過骨重塑維持骨量以及骨的更新。在骨發(fā)生過程中，骨吸收及骨形成是兩個獨立的事件，分別在骨的不同表面進行。相反的，在骨重塑過程中，破骨細胞對骨的吸收以及成骨細胞形成新骨是在骨的同一個表面進行。
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R363

【共引文獻】

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本文編號：2670929