【摘要】：CHIP（C-terminal Hsc70-interacting protein）或者稱為STUB1（STIP1homologyand U-Box containing protein1）是一個(gè)U-box類的泛素連接酶。CHIP調(diào)控許多底物泛素蛋白酶體途徑的降解，并在腫瘤的增殖、遷移、免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)以及神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)CHIP能夠在體外調(diào)控成骨細(xì)胞的活性，然而，CHIP對(duì)骨發(fā)生及骨重塑的作用，尚未有報(bào)道。本文主要研究CHIP對(duì)骨發(fā)生的調(diào)控作用，并對(duì)機(jī)制進(jìn)行探討。 對(duì)小鼠骨表型進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)Chip敲除小鼠骨量降低，破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加。我們進(jìn)一步對(duì)分子機(jī)制的探索發(fā)現(xiàn)，TRAF6是CHIP新的底物，在Chip敲除的破骨細(xì)胞中，，TRAF6的蛋白量水平增加，RANKL誘導(dǎo)的磷酸化IKKα/β及IκBα增強(qiáng)，p65的核定位蛋白增多，NF-κB信號(hào)通路持續(xù)激活，破骨細(xì)胞的活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致Chip敲除小鼠的骨吸收增強(qiáng)以及骨量的降低。因此，在破骨細(xì)胞中，CHIP通過(guò)降解TRAF6，抑制NF-κB信號(hào)通路，在破骨細(xì)胞的形成、分化及骨吸收中起到重要的調(diào)控作用。另外，我們的研究還發(fā)現(xiàn)Chip敲除的小鼠的骨形成速率降低，成骨細(xì)胞的活性減弱。這提示，CHIP在骨形成中也起調(diào)控作用。因此，我們的研究揭示CHIP在骨發(fā)生及骨重塑中的重要作用，為治療骨質(zhì)疏松提供了新的藥物靶點(diǎn)。 TRAF6介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路在腫瘤血管的生成以及腫瘤生長(zhǎng)中也起重要作用。我們發(fā)現(xiàn)在HepG2細(xì)胞中，IL-1β促進(jìn)了CHIP與TRAF6的內(nèi)源結(jié)合。CHIP通過(guò)泛素化降解內(nèi)源TRAF6，抑制IL-1β引起的IKKα/β及IκBα磷酸化，進(jìn)而抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性，最終抑制了NF-κB信號(hào)通路下游與炎癥癌癥相關(guān)基因的表達(dá)。過(guò)表達(dá)CHIP抑制了肝癌細(xì)胞HepG2的增殖及克隆形成。我們的發(fā)現(xiàn)提示在肝癌細(xì)胞中CHIP是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制因子。
【圖文】：

蝗Π闐紱砉塹謀〔慍跫豆撬芍剩%lrimary spongiosa）（圖1.1 e）。凋亡的肥大細(xì)胞留下較大的空隙，形成初級(jí)骨化中心（primary ossificationcenter）。血管以及破骨細(xì)胞進(jìn)入初級(jí)骨化中心，通過(guò)破骨細(xì)胞對(duì)軟骨基質(zhì)的吸收，形成與骨長(zhǎng)軸平行的空隙，其邊緣為軟骨基質(zhì)，空隙即為初級(jí)骨髓腔。髓腔中充盈著間充質(zhì)的細(xì)胞、成骨細(xì)胞以及造血細(xì)胞，即為初級(jí)骨髓（primary bone marrow）。髓腔中的成骨細(xì)胞鈣化初級(jí)骨髓腔壁，生成骨組織，逐漸形成骨小梁。初級(jí)骨化中心兩端的軟骨細(xì)胞不斷增殖，骨髓腔中的軟骨機(jī)制不斷被成骨細(xì)胞分泌的?

圖 1.2 骨發(fā)生及骨重塑[7]骨發(fā)生是骨組織形態(tài)的形成以及骨量逐漸增加的一個(gè)過(guò)程。當(dāng)骨發(fā)生完成后，成熟的骨組織通過(guò)骨重塑維持骨量以及骨的更新。在骨發(fā)生過(guò)程中，骨吸收及骨形成是兩個(gè)獨(dú)立的事件，分別在骨的不同表面進(jìn)行。相反的，在骨重塑過(guò)程中，破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收以及成骨細(xì)胞形成新骨是在骨的同一個(gè)表面進(jìn)行。
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R363

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2670929