【摘要】：目前,除了一些例外,嚴(yán)重疼痛的臨床治療依賴于口服阿片劑嗎啡及其替代物。盡管這些藥物具有強大的體內(nèi)功效,但它們的長期使用受到抗感受傷害耐受性,身體依賴性和呼吸抑制的限制。內(nèi)嗎啡肽(endomorphons,EMs)起到的鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡但是卻不會產(chǎn)生很大的副作用。本課題通過在部分坐骨神經(jīng)損傷模型小鼠外周和中樞注射EM-1、EM-2和嗎啡研究EMs的抗神經(jīng)性疼痛作用,并通過兩種給藥方式下與阿片受體拮抗劑與EMs共同給藥研究其阿片機制。在SNI小鼠損傷側(cè)爪和對側(cè)爪的痛覺閾值測定結(jié)果表明:小鼠的損傷側(cè)抓機械疼痛閾值顯著下降,對側(cè)爪的機械疼痛閾值也有一定程度下降。SNI小鼠中樞側(cè)腦室給藥EMs和嗎啡的抗神經(jīng)性疼痛作用研究實驗中,EMs和嗎啡均表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)痛作用,EM-1和EM-2的抗神經(jīng)性疼痛疼痛作用要顯著強于嗎啡,且生效更快,但是嗎啡效果持續(xù)時間較長。SNI小鼠外周皮下注射EMs和嗎啡的鎮(zhèn)痛作用結(jié)果表明,EM-1和EM-2對小鼠機械疼痛閾值沒有影響,表明沒有發(fā)揮抗神經(jīng)性疼痛作用,而注射嗎啡后小鼠的機械疼痛閾值有所下降,發(fā)揮了抗神經(jīng)性疼痛作用。而在外周腳趾注射這三種藥物的實驗中,小鼠機械疼痛閾值在注射三種藥物后都下降,均發(fā)揮了抗神經(jīng)性疼痛作用,而效果EMs要顯著強于嗎啡,且生效更快,但嗎啡效果持續(xù)時間較長。中樞側(cè)腦室注射條件下的阿片機制研究結(jié)果表明,EM-1的鎮(zhèn)痛作用僅僅被廣譜阿片受體拮抗劑和μ-阿片受體拮抗劑拮抗,不被μ_1-阿片受體拮抗劑影響,說明EM-1中樞給藥條件下通過μ_2-阿片受體發(fā)揮作用。而EM-2的鎮(zhèn)痛作用則被廣譜阿片受體拮抗劑、μ-阿片受體拮抗劑、μ_1-阿片受體拮抗劑和κ-阿片受體拮抗劑影響,表明EM-2中樞給藥條件下通過作用于μ_1-阿片受體、μ_2-阿片受體和κ-阿片受體發(fā)揮作用。而在外周腳趾給藥條件下,EM-1的抗神經(jīng)性疼痛作用被廣譜阿片受體拮抗劑、μ-阿片受體拮抗劑、μ_1-阿片受體拮抗劑抑制,表明在外周患處給藥條件下,EM-1通過μ_1-阿片受體和μ_2-阿片受體發(fā)揮作用。同樣EM-2的鎮(zhèn)痛作用也僅僅被廣譜阿片受體拮抗劑、μ-阿片受體拮抗劑、μ_1-阿片受體拮抗劑抑制,表明在外周患處給藥條件下,EM-2也通過μ_1-阿片受體和μ_2-阿片受體發(fā)揮作用。本課題驗證了在SNI模型中樞給藥和外周患處給要條件下,EMs表現(xiàn)出了比嗎啡更強的抗神經(jīng)性疼痛作用,同時得到了EMs在外周和中樞兩種給藥條件下的阿片機制。相信本研究為臨床治療抗神經(jīng)性疼痛藥物的開發(fā)提供基礎(chǔ),具有很重要的科研價值。
【圖文】：

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文和孤束核（NTS）富集。然而，這兩種活性肽的神經(jīng)解剖學(xué)定位也有重要差異。EM-1 在整個大腦和上腦干中廣泛密集分布，特別是伏核（Nac），皮層，杏仁核，丘腦，下丘腦，紋狀體和背根神經(jīng)節(jié)。而 EM-2 在脊髓和下部腦干中更普遍; EM-2免疫反應(yīng)性細(xì)胞體在下丘腦和 NTS 中最為突出，而 EM-2 免疫反應(yīng)性靜脈曲張纖維主要在髓質(zhì)和脊髓背角的膠質(zhì)細(xì)胞中觀察到[12]，在伏核（Nac），，黑質(zhì)，中縫大核，腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和腦橋核和杏仁核中可見更適度的 EM-2 免疫反應(yīng)。 內(nèi)嗎啡肽分布的差異可能表明存在兩種不同的內(nèi)嗎啡肽前體或相同前體的兩種不同的加工途徑。內(nèi)嗎啡肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的分布似乎與經(jīng)典的內(nèi)源性阿片肽類似。然而，EM-2 卻存在一些差異，與 μ-阿片受體選擇性腦啡肽和 κ-阿片受體選擇性強啡肽不同，EM-2 免疫反應(yīng)在海馬體和紋狀體中稀疏分布[13]。EM-2的分布類似于一種內(nèi)源性 μ-阿片受體選擇性配體 β-內(nèi)啡肽。

哈爾濱工業(yè)大學(xué)理學(xué)碩士學(xué)位論文研究以更高的超過鎮(zhèn)痛劑量在大鼠靜脈內(nèi)注了作用，導(dǎo)致小鼠初始快速通氣抑制，持續(xù) 4 12 min，而嗎啡僅僅降低通氣[69]。內(nèi)嗎啡肽的導(dǎo)的，因為它被系統(tǒng)注射的中樞和外周起作在外周受限制的阿片拮抗劑甲基納洛酮影響是非阿片類藥物介導(dǎo)的，因為它們不被典型射（i.v.）給予內(nèi)嗎啡肽-1 和內(nèi)嗎啡肽-2 還會于其鎮(zhèn)痛閾值的劑量的內(nèi)嗎啡肽通過減弱對0]。而且，內(nèi)嗎啡肽-1 和內(nèi)嗎啡肽-2 的呼吸抑。為了測試高碳酸血通氣反應(yīng)的調(diào)節(jié)是否是甲基納洛酮之前和之后全身施用內(nèi)嗎啡肽所有 μ-阿片類激動劑的通氣效果被納洛酮阻明激動劑對呼吸功能的中樞起作用。這些結(jié)果還啡肽-1 和內(nèi)嗎啡肽-2 對高碳酸血癥的通氣反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R965;R-332

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 程向陽;宗巧鳳;胡杰;高琴;李正紅;;內(nèi)嗎啡肽-1對麻醉大鼠左心室功能的影響[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2014年08期

2 李正紅 ,單立冬,蔣星紅,郭試瑜,俞光第,久光正,印其章;內(nèi)嗎啡肽-1的鎮(zhèn)痛作用(英文)[J];Acta Pharmacologica Sinica;2001年11期

相關(guān)會議論文 前1條

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本文編號：2669989