【摘要】：氧化應激是神經(jīng)退行性疾病和癌癥的基礎(chǔ)之一。氧化應激由許多原因?qū)е隆２煌难趸瘧ね緩蕉伎僧a(chǎn)生活性氧（ROS），活性氧是一種化學活性分子，包括氧氣、自由基，是生物有氧代謝過程中的一種副產(chǎn)品，同時也可暴露在環(huán)境中應激產(chǎn)生，，如農(nóng)藥殺蟲劑、UV輻射、離子和非離子輻射熱、生理壓力。神經(jīng)元非常敏感，輕微的改變就會使其功能失調(diào)。自由基在代謝活動中扮演重要的角色，它會抑制細胞的信號傳導和動態(tài)平衡。其中自噬是最易被活性氧影響的通路。自噬是細胞調(diào)節(jié)動態(tài)平衡的分解代謝途徑，它是一種特殊的膜轉(zhuǎn)運方式。細胞自噬的特點是形成雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡和自噬小體，二者轉(zhuǎn)運損壞的細胞器和多余的蛋白質(zhì)到溶酶體進行再循環(huán)。環(huán)境因素和遺傳因素等一系列活動都與自噬的產(chǎn)生有關(guān)。由于自噬是一個維持細胞穩(wěn)態(tài)重要的過程，同時與許多疾病如神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)病機理有深刻的聯(lián)系，因此，在過去的幾十年中，有關(guān)自噬的研究極大的擴展開來。應激條件下產(chǎn)生的蛋白起著重要的細胞保護作用。Bnip3是Bcl-2家族中的一員，與細胞程序性死亡相關(guān)，在調(diào)控細胞死亡和存活程序中起著重要作用。在神經(jīng)推行性疾病中，應激導致的一些基因表達的分子機制至今仍不清楚。 在本文的研究中，我們采用了不同的應激條件來評價Bnip3的效率，Bnip3在細胞程序性死亡、自噬和凋亡中都起著重要的作用。應用成神經(jīng)瘤細胞來研究在不同氧化應激條件下Bnip3的反應的體系，本研究中使用了3種細胞系：SHY5Y細胞、α-syncline過表達的SHY5Y細胞和HEK細胞，并在不同的細胞中應用了H2O2、缺氧、α-syncline聚集等應激條件。應用RTPCR、PCR、Westernbolting、流式細胞術(shù)、MDC染色等方法來檢測Bnip3的特征，最后用LC質(zhì)譜來證實這些結(jié)果。 結(jié)果顯示Bnip3在應激條件下具有保護細胞的功能，并在不同的應激條件下誘導細胞自噬。這些結(jié)果證實了Bnip3在成神經(jīng)瘤細胞中的作用。Bnip3在細胞死亡中的分子機制以及ROS和自噬之間的復雜關(guān)系目前尚不清楚，所以需要更深入的研究。Bnip3在應激條件下的作用可以作為治療不同的疾病的手段，例如癌癥、心力衰竭、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等疑難病癥。Bnip3在應激條件下能夠通過自噬去除錯誤折疊的蛋白質(zhì)來保護細胞，維持穩(wěn)態(tài)。本 研究顯示Bnip3在擴大了與細胞質(zhì)量控制相關(guān)的分解代謝以及細胞通過自噬的自我防御機制中的作用。在細胞中Bnip3通過自噬去除錯誤折疊蛋白的方式起著重要的防御作用。這些結(jié)果有助于減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生幾率。盡管Bnip3的具體的機制仍不為人知，但是本研究揭示了自噬在細胞死亡中的作用的分子機制，并且提供了ROS和非凋亡性細胞程序性死亡之間復雜的關(guān)系這一信息。
【學位授予單位】：北京理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R363

【共引文獻】

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本文編號：2647044