【摘要】：氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病和癌癥的基礎(chǔ)之一。氧化應(yīng)激由許多原因?qū)е�。不同的氧化�?yīng)激途徑都可產(chǎn)生活性氧（ROS），活性氧是一種化學(xué)活性分子，包括氧氣、自由基，是生物有氧代謝過(guò)程中的一種副產(chǎn)品，同時(shí)也可暴露在環(huán)境中應(yīng)激產(chǎn)生，，如農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑、UV輻射、離子和非離子輻射熱、生理壓力。神經(jīng)元非常敏感，輕微的改變就會(huì)使其功能失調(diào)。自由基在代謝活動(dòng)中扮演重要的角色，它會(huì)抑制細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)和動(dòng)態(tài)平衡。其中自噬是最易被活性氧影響的通路。自噬是細(xì)胞調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡的分解代謝途徑，它是一種特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式。細(xì)胞自噬的特點(diǎn)是形成雙層膜結(jié)構(gòu)的囊泡和自噬小體，二者轉(zhuǎn)運(yùn)損壞的細(xì)胞器和多余的蛋白質(zhì)到溶酶體進(jìn)行再循環(huán)。環(huán)境因素和遺傳因素等一系列活動(dòng)都與自噬的產(chǎn)生有關(guān)。由于自噬是一個(gè)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)重要的過(guò)程，同時(shí)與許多疾病如神經(jīng)退行性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)理有深刻的聯(lián)系，因此，在過(guò)去的幾十年中，有關(guān)自噬的研究極大的擴(kuò)展開(kāi)來(lái)。應(yīng)激條件下產(chǎn)生的蛋白起著重要的細(xì)胞保護(hù)作用。Bnip3是Bcl-2家族中的一員，與細(xì)胞程序性死亡相關(guān)，在調(diào)控細(xì)胞死亡和存活程序中起著重要作用。在神經(jīng)推行性疾病中，應(yīng)激導(dǎo)致的一些基因表達(dá)的分子機(jī)制至今仍不清楚。 在本文的研究中，我們采用了不同的應(yīng)激條件來(lái)評(píng)價(jià)Bnip3的效率，Bnip3在細(xì)胞程序性死亡、自噬和凋亡中都起著重要的作用。應(yīng)用成神經(jīng)瘤細(xì)胞來(lái)研究在不同氧化應(yīng)激條件下Bnip3的反應(yīng)的體系，本研究中使用了3種細(xì)胞系：SHY5Y細(xì)胞、α-syncline過(guò)表達(dá)的SHY5Y細(xì)胞和HEK細(xì)胞，并在不同的細(xì)胞中應(yīng)用了H2O2、缺氧、α-syncline聚集等應(yīng)激條件。應(yīng)用RTPCR、PCR、Westernbolting、流式細(xì)胞術(shù)、MDC染色等方法來(lái)檢測(cè)Bnip3的特征，最后用LC質(zhì)譜來(lái)證實(shí)這些結(jié)果。 結(jié)果顯示Bnip3在應(yīng)激條件下具有保護(hù)細(xì)胞的功能，并在不同的應(yīng)激條件下誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。這些結(jié)果證實(shí)了Bnip3在成神經(jīng)瘤細(xì)胞中的作用。Bnip3在細(xì)胞死亡中的分子機(jī)制以及ROS和自噬之間的復(fù)雜關(guān)系目前尚不清楚，所以需要更深入的研究。Bnip3在應(yīng)激條件下的作用可以作為治療不同的疾病的手段，例如癌癥、心力衰竭、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等疑難病癥。Bnip3在應(yīng)激條件下能夠通過(guò)自噬去除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)來(lái)保護(hù)細(xì)胞，維持穩(wěn)態(tài)。本 研究顯示Bnip3在擴(kuò)大了與細(xì)胞質(zhì)量控制相關(guān)的分解代謝以及細(xì)胞通過(guò)自噬的自我防御機(jī)制中的作用。在細(xì)胞中Bnip3通過(guò)自噬去除錯(cuò)誤折疊蛋白的方式起著重要的防御作用。這些結(jié)果有助于減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生幾率。盡管Bnip3的具體的機(jī)制仍不為人知，但是本研究揭示了自噬在細(xì)胞死亡中的作用的分子機(jī)制，并且提供了ROS和非凋亡性細(xì)胞程序性死亡之間復(fù)雜的關(guān)系這一信息。
【學(xué)位授予單位】：北京理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R363

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2647044