【摘要】：Aire(Autoimmune regulator)是一種轉錄因子,Aire基因的突變將導致1型糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等自身免疫病的發(fā)生,但Aire基因突變所伴隨的念珠菌感染原因至今仍不清楚。巨噬細胞作為一類重要的免疫細胞,具有顯著異質性,依據其所處微環(huán)境的不同可以向不同表型極化,包括M1型和M2型。其中M1型巨噬細胞在抵抗多種病原體,包括念珠菌在內的真菌中發(fā)揮著重要作用。課題組前期結果表明:Aire可以促進小鼠單核巨噬細胞系RAW264.7向M1型巨噬細胞極化,但其是否同樣影響正常巨噬細胞向M1型巨噬細胞極化尚不清楚。有研究報道m(xù)i R-155在巨噬細胞向M1型極化的過程中發(fā)揮關鍵作用,同時研究還發(fā)現Aire能夠調控胸腺上皮細胞中mi R-155的表達,但其在外周(如巨噬細胞)是否有作用并不清楚。因此我們設想表達于外周的Aire是否可通過調控巨噬細胞中mi R-155的表達,進而促進巨噬細胞向M1型極化,從而為Aire基因的突變所伴隨的念珠菌易感性提供可能的解釋。為此,我們分別以Aire-/-鼠腹腔巨噬細胞和Aire過表達的腹腔巨噬細胞為研究對象,進行了如下研究:一、Aire對M1型巨噬細胞極化影響的研究:首先我們觀察了Aire對巨噬細胞極化類型的影響,結果顯示,Aire促進小鼠腹腔巨噬細胞中M1型巨噬細胞相關分子(IL-1α、IL-6和i NOS)及表面分子(MHC-II和CD16/32)表達,抑制M2型巨噬細胞相關分子(Arg-1)及表面分子(Dectin-1和CD206)表達,說明Aire促進巨噬細胞向M1型極化,抑制其向M2型極化。二、Aire通過mi R-155對M1型巨噬細胞極化影響的研究:進一步我們研究了Aire是如何影響巨噬細胞向M1型極化的,結果顯示,Aire可以上調腹腔巨噬細胞中mi R-155的表達水平。并且在上述兩種細胞模型基礎上干預mi R-155(過表達或抑制)后,能夠逆轉Aire對M1型巨噬細胞的極化作用,表明Aire可能通過調控mi R-155的表達進而促進M1的極化。此外,我們檢測了mi R-155調控M1極化過程的下游分子SOCS1的表達,結果顯示,Aire-/-鼠明顯高于WT組;轉染Aire組SOCS1的表達低于GFP組,提示Aire可通過調控mi R-155表達影響M1型巨噬細胞的極化,并且其可能的分子機制之一是通過影響SOCS1發(fā)揮的作用。綜上,本研究證實了Aire可以促進巨噬細胞向M1型極化,并通過mi R-155影響M1型巨噬細胞的極化進而初步探討其可能的機制,為全面了解胸腺外Aire表達的功能,以及為Aire基因的突變所伴隨的念珠菌易感性提供了可能的解釋。
【圖文】：

Aire的結構

CD4+Th1 細胞反應外，M1 細胞分泌的補體級聯因子和表達和 II 類分子，，增強對病原體或腫瘤的適應性免疫應答[17]。IL-13、糖皮質激素和抗原-抗體免疫復合物（immune comll 樣受體配體刺激可誘導巨噬細胞極化成 M2 功能表型。這種 NO 產生減少，促炎細胞因子的分泌減少或不存在，同時促進重塑和修復[17]。極化為 M2 的巨噬細胞也顯示出消除細胞外）的能力增強，并參與適應性免疫應答向 CD4+Th2 細胞方向的極化也與抑制抗腫瘤活性有關。M2 型巨噬細胞分泌的抗炎拮抗劑（IL-1ra），IL-10 和轉化生長因子-β（TGF-β），抑制細胞因子的產生。對于不同的刺激物激活，M2 巨噬細胞可亞型：M2a（由 IL-4/13 刺激產生），M2b（在 Toll 樣受體的復合物刺激誘導）和 M2c（暴露于巨噬細胞對抗炎癥刺激物如 或 TGF-β 中的作用）[18]。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R392

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本文編號：2626237