【摘要】：HIV-1病毒通過包膜糖蛋白三聚體(Envelope trimer;Env trimer)與細(xì)胞膜表面的受體和輔助受體分子發(fā)生一系列的“級(jí)聯(lián)”反應(yīng)進(jìn)入宿主細(xì)胞。首先,位于Env trimer中的gp120分子與宿主細(xì)胞表面的受體分子CD4發(fā)生結(jié)合,這在導(dǎo)致整個(gè)Env trimer由關(guān)閉態(tài)轉(zhuǎn)換為開放態(tài)的同時(shí)還導(dǎo)致了gp120上輔助受體結(jié)合位點(diǎn)的形成和暴露。隨后,gp120分子與輔助受體分子CCR5或CXCR4的結(jié)合促使Env trimer發(fā)生進(jìn)一步的構(gòu)象變化,并導(dǎo)致Env trimer中g(shù)p41跨膜糖蛋白形成能量上較為穩(wěn)定的六股螺旋束以及隨后的病毒膜與細(xì)胞膜的融合。最終,HIV-1病毒將其核衣殼釋放進(jìn)靶細(xì)胞。在整個(gè)HIV-1病毒侵染宿主細(xì)胞的過程中,Env trimer中的gp120分子及其構(gòu)象變化發(fā)揮著及其重要的作用,因此,闡明gp120分子的構(gòu)象控制機(jī)制對(duì)于深入理解HIV病毒侵染機(jī)制、免疫逃避機(jī)理,以及對(duì)疫苗和藥物的設(shè)計(jì)、研發(fā)均至關(guān)重要。為了研究CD4的結(jié)合對(duì)gp120核心結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)行為的影響,本研究使用同源模建方法分別構(gòu)建了處于CD4結(jié)合狀態(tài)的gp120單體和gp120-CD4復(fù)合物(下文將該復(fù)合物中的gp120稱為復(fù)合態(tài)gp120)結(jié)構(gòu)模型,隨后分別對(duì)這兩種結(jié)構(gòu)模型進(jìn)行了多副本分子動(dòng)力學(xué)模擬。在得到充分構(gòu)象采樣的基礎(chǔ)上,比較分析了二者的構(gòu)象柔性、本質(zhì)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及構(gòu)象空間采樣情況。C_?原子均方根波動(dòng)值計(jì)算和比較結(jié)果表明,CD4的結(jié)合不僅在一定程度上限制了CD4結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域的構(gòu)象柔性,同時(shí)還顯著降低了核心結(jié)構(gòu)外周部分環(huán)區(qū)以及內(nèi)部結(jié)構(gòu)域中層1的構(gòu)象柔性。本質(zhì)動(dòng)力學(xué)分析結(jié)果表明,單體和復(fù)合態(tài)gp120核心結(jié)構(gòu)沿前4個(gè)本征向量的運(yùn)動(dòng)模式主要表現(xiàn)為內(nèi)部結(jié)構(gòu)域、外部結(jié)構(gòu)域以及橋片層(或其中部分結(jié)構(gòu)區(qū)域)的旋轉(zhuǎn)、平移、扭轉(zhuǎn)或彎折運(yùn)動(dòng),這些區(qū)域在運(yùn)動(dòng)方向上的差異會(huì)導(dǎo)致gp120在局部(如CD4結(jié)合腔)或整體構(gòu)象上的不同變化,從而很可能與gp120的功能行使和構(gòu)象轉(zhuǎn)換有關(guān)。組合本質(zhì)動(dòng)力學(xué)分析和構(gòu)象空間采樣比較結(jié)果揭示,盡管單體gp120比復(fù)合態(tài)gp120具有更強(qiáng)的構(gòu)象變化能力(或構(gòu)象自由度),CD4對(duì)gp120的結(jié)合并沒有完全抑制復(fù)合態(tài)gp120的構(gòu)象自由度,而是將gp120的構(gòu)象變化局限在一個(gè)相對(duì)小的范圍內(nèi),使得復(fù)合態(tài)gp120仍表現(xiàn)出較為豐富的構(gòu)象多樣性。我們認(rèn)為,gp120豐富的構(gòu)象多樣性不僅有利于其通過構(gòu)象選擇或誘導(dǎo)契合方式實(shí)現(xiàn)對(duì)受體和輔助受體的結(jié)合,同時(shí)還有利于其通過構(gòu)象遮蔽方式逃避中和抗體的攻擊。之前的研究結(jié)果表明,gp120內(nèi)部結(jié)構(gòu)域在拓?fù)渖峡梢员粍澐譃橐粋�(gè)結(jié)構(gòu)上相對(duì)穩(wěn)定的七股β-三明治以及從β-三明治上延伸出的三個(gè)相對(duì)獨(dú)立的層級(jí)結(jié)構(gòu)(簡稱為層1-3,layers 1-3)。為了比較兩種形式gp120中層1遠(yuǎn)離核心結(jié)構(gòu)的難易程度,本研究通過拉伸(或偏倚)分子動(dòng)力學(xué)模擬方法構(gòu)建了層1在遠(yuǎn)離核心結(jié)構(gòu)過程中系統(tǒng)的自由能圖譜。結(jié)果表明,單體gp120的層1能夠在接近和遠(yuǎn)離核心結(jié)構(gòu)的構(gòu)象狀態(tài)之間較為容易地發(fā)生轉(zhuǎn)換,而在gp120-CD4復(fù)合物中,層1相對(duì)于核心結(jié)構(gòu)的位置變化會(huì)較為困難。單體gp120中層1的構(gòu)象多變性不僅有利于其與Env trimer中的gp41亞基發(fā)生相互作用,同時(shí)還允許gp120內(nèi)部結(jié)構(gòu)域采取多種構(gòu)象狀態(tài),這可能會(huì)有利于HIV的免疫逃避。當(dāng)CD4分子與gp120分子結(jié)合后,層1的運(yùn)動(dòng)能力被部分限制,導(dǎo)致其難以遠(yuǎn)離核心結(jié)構(gòu),這一方面可能會(huì)降低層1與gp41融合肽的接觸程度,從而可能會(huì)促使gp41發(fā)生構(gòu)象變化并最終形成有利于穿膜的構(gòu)象狀態(tài),另一方面,穩(wěn)定的層1增加了內(nèi)部結(jié)構(gòu)域的整體穩(wěn)定性,從而可能會(huì)有助于CD4結(jié)合狀態(tài)的維持,為進(jìn)一步的輔助受體結(jié)合創(chuàng)造構(gòu)象條件。本研究通過使用分子模擬方法探討了gp120分子結(jié)構(gòu)-動(dòng)力學(xué)-功能之間的關(guān)系,研究結(jié)果有助于深入理解gp120分子的構(gòu)象控制機(jī)制,以及HIV-1的侵染和免疫逃逸的機(jī)理。研究結(jié)果還可能有助于HIV治療藥物的開發(fā)。
【圖文】：

HIV-1病毒的生活周期

CD4結(jié)合引發(fā)的HIV-1病毒包膜糖蛋白激活模型
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R373

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本文編號(hào)：2622220