【摘要】：目的:17β-雌二醇(E2)是體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝的多功能類固醇激素。在本研究中,部分胰腺切除術(shù)(PPx)模型被用于研究E2在成年C57BL/6小鼠胰島β細胞再生的作用,從而觀察E2對胰島β細胞功能的影響,闡明E2在胰島β細胞增殖、分化及其功能成熟中的作用及分子調(diào)控機制。方法:將實驗動物隨機分成四組,包括假手術(shù)(Sham)組,模型(PPx)組,雌激素(E2)組和雌激素受體阻斷劑(E2+ICI)組。進行胰腺切除術(shù),切除胰腺的脾葉和腸系膜部分,保留胰腺十二指腸部,切除部分占胰腺總體積的65%,制備小鼠胰腺再生模型。Sham組小鼠只行剖腹手術(shù)。ELISA法檢測血漿胰島素水平;小鼠處死前進行葡萄糖耐量實驗;處死動物后,熒光染色胰島,計算胰島的體積和數(shù)量;免疫組化法和免疫熒光法檢測胰腺組織中細胞增殖抗原標記物Brd U和Ki67的表達;分離胰島,進行葡萄糖刺激胰島素分泌實驗;蛋白質(zhì)免疫印跡法檢測FOXM1,Cyclin A2,Cyclin B1,Cyclin B2,Cyclin D2和Cyclin E2的蛋白表達水平;RT q PCR檢測PDX-1,INS 1,INS 2,Cyclin A2,Cyclin B2,Cyclin D2,IL-1β,IL-6和TNFα的m RNA表達水平。結(jié)果:1.胰腺切除手術(shù)后7天,模型組小鼠血糖值明顯升高,E2組較模型組下降(P0.05),E2的干預(yù)在降低了模型組小鼠持續(xù)增高的血糖水平(P0.05)。2.糖耐量實驗結(jié)果顯示,葡萄糖刺激120min后,Sham組的血糖值為91.2±17.3mg/dl,E2組血糖值回落到基線水平,較模型組相比下降明顯[(145.5±24.5)vs(235.0±21.3)mg/dl mg/dl,P0.05]。GSIS結(jié)果發(fā)現(xiàn),E2組在11.1mmol/L葡萄糖刺激下的胰島素分泌量增加,粉碎胰島后的胰島素含量增加。3.胰腺組織的免疫熒光染色結(jié)果顯示,與Sham組比較,模型組的胰島體積增大,尤其是在E2處理后的胰島體積增大更為明顯(P0.05)。但胰島數(shù)目在各實驗組之間沒有顯著差異(P0.05)。4.免疫組化和免疫熒光法顯示,Sham組胰島內(nèi)BrdU和Ki67陽性細胞數(shù)量非常少,模型組的胰島內(nèi)Brd U和Ki67陽性細胞數(shù)增多,E2組的Brd U和Ki67陽性細胞率較模型組顯著增加,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。5.Western bolt結(jié)果顯示,與Sham組比較,E2組的FOXM1,Cyclin A2,Cyclin B1,Cyclin B2,Cyclin D2和Cyclin E2蛋白表達增加。RT q PCR檢測發(fā)現(xiàn),雌激素處理后,E2組的INS2,Cyclin A2,Cyclin B2的m RNA表達顯著增加(P0.01)。結(jié)論:1.在胰腺切除誘導(dǎo)的胰腺再生過程中,雌激素的干預(yù)促使胰腺損傷后胰島素分泌量增加,增強胰島功能,從而降低糖尿病小鼠的血糖水平。2.E2治療能有利于促進胰腺部分切除后的成年小鼠體內(nèi)胰島β細胞增殖,促使單個胰島體積增大。3.胰腺切除誘導(dǎo)的胰腺再生模型中,E2能夠促進胰島β細胞增殖相關(guān)的細胞周期調(diào)控因子的表達,但對胰島β細胞分化成熟相關(guān)的基因,如PDX-1和Ngn3沒有影響,因此,胰島β細胞的再生主要來自剩余胰島β細胞的自我復(fù)制。
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R329.2

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本文編號：2600157