【摘要】：近年來,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)廣泛應(yīng)用于組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。既往認(rèn)為,MSCs是通過分化為功能細(xì)胞替代局部受損細(xì)胞的方式發(fā)揮對受體的治療作用。但隨著對其生物學(xué)性能了解的深入,人們發(fā)現(xiàn)MSCs具有免疫抑制性能,能分泌多種免疫調(diào)控因子,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡仔苑磻?yīng)表型,從而改善損傷組織局部免疫微環(huán)境,促進(jìn)組織再生修復(fù)。脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞(ASCs)具有體內(nèi)儲量大,易獲取,增殖能力強(qiáng)等優(yōu)勢,在組織工程領(lǐng)域中的應(yīng)用逐漸展現(xiàn)出巨大潛力。因此,本論文嘗試用兩種不同的手段對ASCs免疫抑制性能進(jìn)行調(diào)控并對其作用機(jī)制進(jìn)行探討,以期為ASCs在組織修復(fù)領(lǐng)域的深入研究及臨床應(yīng)用提供了一個(gè)新的思路與理論依據(jù)。生物材料表面不僅可以為細(xì)胞提供遷移和生長的結(jié)構(gòu)支撐,還可以提供特定的理化刺激調(diào)控細(xì)胞表型,進(jìn)而改善局部組織微環(huán)境。纖維取向作為纖維基生物材料的關(guān)鍵材料學(xué)因素之一,對細(xì)胞具有重要的調(diào)控作用。因此,本論文首先研究了靜電紡絲纖維取向?qū)SCs免疫抑制性能的影響及其分子機(jī)制。結(jié)果表明,相比于具有隨機(jī)取向的纖維,具有相同取向的纖維能促進(jìn)ASCs表達(dá)多種免疫調(diào)控因子(如PGE_2、TSG-6等),并進(jìn)而誘導(dǎo)dTHP-1細(xì)胞向抗炎性反應(yīng)表型(M2型)巨噬細(xì)胞極化。進(jìn)一步研究揭示FAK-ERK1/2和YAP/TAZ信號通路參與介導(dǎo)具有相同取向的纖維對ASCs免疫抑制性能的調(diào)控。miRNA-146a是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)作用的微小RNA(mi RNA),其在先天性及適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化及功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的調(diào)控作用。mi RNA海綿是一種能“吸附”特定miRNA家族的miRNA反義序列,可有效下調(diào)靶mi RNA的含量。因此,本論文針對miR-146a設(shè)計(jì)并構(gòu)建了特異性miRNA海綿,將其轉(zhuǎn)入ASCs中下調(diào)miR-146a的表達(dá)。我們發(fā)現(xiàn),miR-146a的下調(diào)能促進(jìn)ASCs表達(dá)多種免疫調(diào)控因子(如TSG-6、IDO等)和趨化因子(如MCP-1),并進(jìn)而促進(jìn)dTHP-1細(xì)胞的遷移及誘導(dǎo)其向抗炎性反應(yīng)表型(M2型)巨噬細(xì)胞極化。另外,miR-146a的下調(diào)還能刺激ASCs表達(dá)與成骨相關(guān)的基因(如ALP、Runx2等),誘導(dǎo)ASCs合成堿性磷酸酶及沉積鈣結(jié)節(jié),使其向成骨方向分化。
【圖文】：

間充質(zhì)干細(xì)胞MSCs 是一組異質(zhì)性的非造血干細(xì)胞，可以分化成中胚層細(xì)胞和非中胚層細(xì)細(xì)胞治療協(xié)會對 MSCs 作出以下概括性定義[2]：（1）在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下，M對塑料底物的貼附性能，形態(tài)上呈紡錘形的成纖維細(xì)胞狀，，且在體外沒有任子、細(xì)胞因子的添加下能夠正常擴(kuò)增；（2）表達(dá)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物 CD73、CD95，不表達(dá)或極低水平表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ類細(xì)胞表面受體 HLA-D達(dá)造血細(xì)胞標(biāo)志物 CD45、CD34 和 CD14；（3）在標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方法下，能夠分、軟骨和脂肪細(xì)胞。此外，MSCs 不表達(dá)抗原呈遞和淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激表面D40、CD80、CD86 等，使其具有低免疫原性的特性，從而使 MSCs 在同種移植過程中避免由宿主免疫系統(tǒng)引發(fā)的排斥反應(yīng)[3]。通常獲取 MSCs 的主要來源是骨髓、脂肪組織和臍帶血（圖 1-1）。此外，從4]，滑液[5]，扁桃體[6]，甲狀旁腺[7]和骨骼肌[8]中也能獲取 MSCs。

華南理工大學(xué)碩士學(xué)位論文.3 間充質(zhì)干細(xì)胞的作用途徑最初，間充質(zhì)干細(xì)胞被認(rèn)為通過表達(dá)造血干細(xì)胞黏附受體和分泌多種促造血細(xì)殖和分化的細(xì)胞因子，為造血干細(xì)胞提供生長微環(huán)境，調(diào)控造血細(xì)胞的分化、成熟來，逐漸認(rèn)識到 MSCs 具有多向分化潛能的能力，可以通過自身分化替代損傷的和組織；最近，研究表明細(xì)胞通過分泌多種生物活性因子如營養(yǎng)因子及抗凋亡因?qū)軗p細(xì)胞修復(fù)，從而發(fā)揮其治療效果，達(dá)到限制組織破壞和促進(jìn)組織修復(fù)的目圖 1-2）。其可能機(jī)制包括：（1）調(diào)節(jié)過度炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的相關(guān)基因；（2）營養(yǎng)微環(huán)境促進(jìn)組織內(nèi)源性干細(xì)胞/祖原細(xì)胞的增殖和分化；（3）傳遞線粒體和微NA 等小泡成分。
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R329.2

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6 南方日報(bào)記者 嚴(yán)慧芳;選擇干細(xì)胞儲存須謹(jǐn)慎[N];南方日報(bào);2016年

7 記者 李素鋒;我市首例間充質(zhì)干細(xì)胞移植手術(shù)取得成功[N];臨汾日報(bào);2009年

8 馮國梧;全球首個(gè)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞庫規(guī)�；\(yùn)營[N];科技日報(bào);2008年

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