【摘要】：先天性心臟病(簡(jiǎn)稱先心病)是一種由于胎兒心臟發(fā)育異常而導(dǎo)致心血管結(jié)構(gòu)畸形的復(fù)雜性疾病,在我國(guó)有較高的發(fā)病率,給患者和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。為了研究中國(guó)散發(fā)性先心病的遺傳因素,我們綜合了多種先進(jìn)的遺傳學(xué)手段和方法(包括基因芯片,第二代測(cè)序技術(shù)等)對(duì)中國(guó)散發(fā)性先心病人群的稀有變異進(jìn)行了檢測(cè)。我們將66名不同臨床亞型的先心病患者分為4組,將每組患者的基因組DNA等量混合后,分別進(jìn)行外顯子組測(cè)序。對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及驗(yàn)證后,我們一共發(fā)現(xiàn)了843個(gè)變異,我們又在800名正常人中檢測(cè)是否存在上述變異,而只保留正常人群中不存在的變異,結(jié)果我們?cè)谏l(fā)性先心病人群中識(shí)別了387個(gè)稀有變異,其中包括351個(gè)錯(cuò)義突變,14個(gè)剪接位點(diǎn)突變以及22個(gè)無(wú)義突變。在此基礎(chǔ)上我們挑選了一系列的候選基因,在217名散發(fā)性先心病患者中對(duì)它們的編碼區(qū)進(jìn)行測(cè)序,并排除在正常人群也存在的變異,最終我們?cè)赑KD1L1基因中發(fā)現(xiàn)了19個(gè)稀有變異(P=9.434e-14),在DLC1基因中發(fā)現(xiàn)了11個(gè)稀有變異(P=1.208e-8),在FAM71A基因中發(fā)現(xiàn)了6個(gè)稀有變異(P=8.932e-5)。我們還分析了400名正常人的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù),在PKD1L1基因中只發(fā)現(xiàn)了4個(gè)稀有變異,這說(shuō)明相對(duì)于正常人群,PKD1L1基因的稀有變異顯著地富集在散發(fā)性先心病人群中(P=2.736e-6)。此外,SIFT軟件的預(yù)測(cè)結(jié)果表明,PKD1L1基因的19個(gè)稀有變異在平均水平上會(huì)對(duì)蛋白的結(jié)構(gòu)或功能造成影響(P0.001)。另一方面,我們利用基因芯片技術(shù)對(duì)58名先心病患者進(jìn)行了全基因組掃描,發(fā)現(xiàn)了一些稀有的拷貝數(shù)變異。我們首次在中國(guó)散發(fā)性先心病人群中進(jìn)行了外顯子組測(cè)序,識(shí)別了多個(gè)先心病人群特異的稀有變異,建立了中國(guó)散發(fā)性先心病人群的稀有變異圖譜,更為重要的是,我們發(fā)現(xiàn)PKD1L1基因的稀有變異與先心病的發(fā)生有密切關(guān)系,這些為對(duì)中國(guó)散發(fā)性先心病遺傳因素的后續(xù)研究打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R541.1;R394

【共引文獻(xiàn)】

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1 齊霄;陳寄梅;莊建;朱平;;Etiopathogenesis research of tetralogy of Fallot[J];South China Journal of Cardiology;2014年01期

2 侯芳;王海燕;何雷;王紹莉;;12例馬凡氏綜合征合并視網(wǎng)膜脫離臨床資料分析[J];中華全科醫(yī)學(xué);2014年11期

3 秦明峰;;改進(jìn)型改良超濾用于成人法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)的效果觀察[J];中華臨床醫(yī)師雜志(電子版);2013年11期

4 劉超;郭朋舉;文冰;許華山;趙文增;;法洛四聯(lián)癥根治聯(lián)合體肺側(cè)枝栓塞術(shù)與單純根治術(shù)的短期療效分析[J];中國(guó)胸心血管外科臨床雜志;2014年05期

5 呂巍;王樹玉;;先天性心臟病的病因?qū)W研究進(jìn)展[J];中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志;2013年10期

6 畢生輝;王顯悅;董文鵬;童光;王曉武;馬濤;張衛(wèi)達(dá);;成人法洛四聯(lián)癥手術(shù)矯治療效分析[J];心血管外科雜志(電子版);2014年03期

7 張重;陳寄梅;;成人法洛四聯(lián)癥檢查方法及外科治療進(jìn)展[J];心血管外科雜志(電子版);2014年04期

8 李永康;黃嘉本;;彩色多普勒超聲診斷在胎兒先天性心臟病篩查的臨床應(yīng)用價(jià)值[J];中國(guó)婦幼保健;2015年01期

9 崔存英;張連仲;范太兵;彭幫田;葛振偉;劉琳;劉園園;;實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)法洛四聯(lián)癥患者手術(shù)前后左室容積及收縮功能[J];中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志;2014年02期

10 耿鈺;;Marfan氏綜合征的臨床基礎(chǔ)及遺傳分析[J];中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志;2015年04期

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1 王恩世;第二生心區(qū)發(fā)育相關(guān)基因變異在右心發(fā)育不良綜合征發(fā)生中的作用[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

2 張P;PKD1表達(dá)下調(diào)在主動(dòng)脈夾層形成中的作用機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 包碧惠;先天性心臟畸形胎兒基因拷貝數(shù)變異和DNA甲基化差異的實(shí)驗(yàn)研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

4 高戈;血管功能藥理學(xué)以及重大心臟疾病的致病基因和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究[D];南開(kāi)大學(xué);2013年

5 沈志剛;黃顙魚與藍(lán)鰓太陽(yáng)魚性別控制及性別決定機(jī)制研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

6 趙巍;成人簡(jiǎn)單—中等復(fù)雜程度先天性心臟病拷貝數(shù)變異的高分辨率遺傳學(xué)分析[D];吉林大學(xué);2014年

7 駱志玲;胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與先天性心臟病的相關(guān)性研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2014年

8 王薇;Tbx1基因表達(dá)調(diào)節(jié)斑馬魚神經(jīng)嵴細(xì)胞的發(fā)育及其與視黃酸信號(hào)的關(guān)系[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

9 黃罡;Sox9通過(guò)ABCG2調(diào)控肝癌細(xì)胞耐藥作用的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2014年

10 王少軍;光刺激對(duì)光基因化干細(xì)胞增殖和自我更新影響的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2014年

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本文編號(hào)：2517585