【摘要】：先天性心臟病(簡稱先心病)是一種由于胎兒心臟發(fā)育異常而導致心血管結(jié)構(gòu)畸形的復雜性疾病,在我國有較高的發(fā)病率,給患者和社會造成了沉重的負擔。為了研究中國散發(fā)性先心病的遺傳因素,我們綜合了多種先進的遺傳學手段和方法(包括基因芯片,第二代測序技術等)對中國散發(fā)性先心病人群的稀有變異進行了檢測。我們將66名不同臨床亞型的先心病患者分為4組,將每組患者的基因組DNA等量混合后,分別進行外顯子組測序。對測序數(shù)據(jù)進行分析及驗證后,我們一共發(fā)現(xiàn)了843個變異,我們又在800名正常人中檢測是否存在上述變異,而只保留正常人群中不存在的變異,結(jié)果我們在散發(fā)性先心病人群中識別了387個稀有變異,其中包括351個錯義突變,14個剪接位點突變以及22個無義突變。在此基礎上我們挑選了一系列的候選基因,在217名散發(fā)性先心病患者中對它們的編碼區(qū)進行測序,并排除在正常人群也存在的變異,最終我們在PKD1L1基因中發(fā)現(xiàn)了19個稀有變異(P=9.434e-14),在DLC1基因中發(fā)現(xiàn)了11個稀有變異(P=1.208e-8),在FAM71A基因中發(fā)現(xiàn)了6個稀有變異(P=8.932e-5)。我們還分析了400名正常人的外顯子組測序數(shù)據(jù),在PKD1L1基因中只發(fā)現(xiàn)了4個稀有變異,這說明相對于正常人群,PKD1L1基因的稀有變異顯著地富集在散發(fā)性先心病人群中(P=2.736e-6)。此外,SIFT軟件的預測結(jié)果表明,PKD1L1基因的19個稀有變異在平均水平上會對蛋白的結(jié)構(gòu)或功能造成影響(P0.001)。另一方面,我們利用基因芯片技術對58名先心病患者進行了全基因組掃描,發(fā)現(xiàn)了一些稀有的拷貝數(shù)變異。我們首次在中國散發(fā)性先心病人群中進行了外顯子組測序,識別了多個先心病人群特異的稀有變異,建立了中國散發(fā)性先心病人群的稀有變異圖譜,更為重要的是,我們發(fā)現(xiàn)PKD1L1基因的稀有變異與先心病的發(fā)生有密切關系,這些為對中國散發(fā)性先心病遺傳因素的后續(xù)研究打下了堅實的基礎。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R541.1;R394

【共引文獻】

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本文編號：2517585