本文關鍵詞：肺炎克雷伯菌中毒素—抗毒素系統(tǒng)的生物信息學研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)是醫(yī)源性感染中最重要的革蘭陰性條件致病菌之一。其攜帶的質(zhì)粒和其他可移動遺傳元件快速地介導了獲得性耐藥基因的播散,包括引起全球廣泛關注的碳青霉烯類抗生素耐藥基因。細菌耐藥質(zhì)粒常編碼Rel BE等毒素-抗毒素系統(tǒng)(Toxin-antitoxin system,TA system),以維持其遺傳穩(wěn)定性。近期研究還發(fā)現(xiàn),Hip BA等TA系統(tǒng)與細菌耐受抗生素的持留細胞的形成相關。至今已在不同細菌中發(fā)現(xiàn)了5種不同類型TA系統(tǒng)。其中,研究最為深入的II型TA系統(tǒng)常由一對毒素和抗毒素基因組成一個操縱子;當細菌在氨基酸缺乏和抗生素作用等脅迫條件下,抗毒素不穩(wěn)定易被蛋白酶降解,毒素則可引發(fā)細胞進入程序性死亡程序。本論文推測肺炎克雷伯菌染色體和天然質(zhì)粒中存在不同家族的II型TA系統(tǒng),與肺炎克雷伯菌耐藥性和自然生存等關鍵生物學特性相關。本論文利用了生物信息學方法對已測序肺炎克雷伯菌基因組的II型TA系統(tǒng)進行了預測和比較分析,以期輔助實驗研究來解析這些II型TA系統(tǒng)的生物學功能。本論文首先更新了II型TA系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫TADB。在2011年開發(fā)的1.1版本基礎上,重點開展了以下兩個方面的工作:(i)技術更新,包括后臺關系型數(shù)據(jù)庫重設計、遷移及前端開發(fā);(ii)數(shù)據(jù)更新,通過收集和整理新發(fā)表的417篇文獻,經(jīng)過人工校證后新增加了156對實驗驗證的II型TA系統(tǒng),還將44對I型,2對III型,1對IV型和1對V型TA系統(tǒng)的實驗數(shù)據(jù)加入了數(shù)據(jù)庫。其次,本論文利用TADB 2.0的新數(shù)據(jù)集,開發(fā)了預測細菌II型TA系統(tǒng)的在線工具TAfinder。該工具的預測模塊TAfinder-Predict捕捉了TA蛋白序列相似性、保守結構域組成、TA操縱子結構和TA基因長度等特征,提出了II型TA系統(tǒng)預測的新算法;模塊TAfinder-Compare能夠通過序列比對以及毒素和抗毒素的共定位查看TA系統(tǒng)在目標基因組內(nèi)的分布;模塊TAfinder-Context則提供了包括耐藥基因、致病因子及可移動遺傳元件相關基因的序列比對,可以快速查看TA系統(tǒng)上下游的基因組成。利用TAfinder工具,在來自于10個肺炎克雷伯菌株的33個染色體和質(zhì)粒的全測序基因組序列中,識別到了共計212對II型TA系統(tǒng);其中,在77對TA系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了尚無實驗報道的、含有GNAT(Gcn5-related acetyl transferase)功能域的毒素蛋白。比較分析顯示,這些TA系統(tǒng)不僅在菌株間的分布存在差異,其在染色體和質(zhì)粒間的分布也存在著差異。最后,本論文進一步考查了II型TA系統(tǒng)在已測序細菌基因組及可移動遺傳元件中的分布。在來自2194個菌株的7523個全測序染色體和質(zhì)粒的復制子序列中,TAfinder工具識別了38456對II型TA系統(tǒng)。這些數(shù)據(jù)支持了TA系統(tǒng)分布與復制子基因組大小無關的觀點,并顯示出TA系統(tǒng)在部分菌株中有明顯的富集。此外,在原噬菌體、整合性接合元件和質(zhì)粒等可移動遺傳元件序列中,識別的大量不同家族TA系統(tǒng),則支持了TA系統(tǒng)可維持這些元件在受體細胞中穩(wěn)定遺傳的假設�？傊�,本論文以肺炎克雷伯菌為切入點,對已測序細菌基因組中II型TA系統(tǒng)的分布進行了系統(tǒng)地考查。所構建的TADB2.0開放系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫和TAfinder識別工具,將有助于肺炎克雷伯菌及其他重要病原細菌TA系統(tǒng)功能的解析。
【關鍵詞】：肺炎克雷伯菌 細菌毒素-抗毒素系統(tǒng) 分子生物學數(shù)據(jù)庫 生物信息學工具
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R378
【目錄】：

• 摘要3-5
• abstract5-10
• 第一章 緒論10-28
• 1.1 肺炎克雷伯菌概述10-12
• 1.1.1 肺炎克雷伯菌簡介10
• 1.1.2 肺炎克雷伯菌的致病性和耐藥性10-12
• 1.2 細菌毒素-抗毒素系統(tǒng)概述12-21
• 1.2.1 毒素-抗毒素系統(tǒng)簡介12-13
• 1.2.2 毒素-抗毒素系統(tǒng)的分類13-15
• 1.2.3 毒素-抗毒素系統(tǒng)毒素靶點的多樣性15-17
• 1.2.4 毒素-抗毒素系統(tǒng)的功能17-18
• 1.2.5 毒素-抗毒素系統(tǒng)與持留細胞的形成18-21
• 1.3 細菌毒素-抗毒素系統(tǒng)的生物信息學研究21-26
• 1.3.1 微生物信息學技術21-22
• 1.3.2 毒素-抗毒素的預測工具22-23
• 1.3.3 毒素-抗毒素系統(tǒng)的二級數(shù)據(jù)庫23-26
• 1.4 本研究的主要工作26-28
• 第二章 細菌毒素-抗毒素系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫TADB 2.0 的開發(fā)28-40
• 2.1 引言28-29
• 2.2 材料與方法29-37
• 2.2.1 TADB數(shù)據(jù)庫后臺重構及遷移29-32
• 2.2.2 TADB數(shù)據(jù)庫前端功能遷移32-36
• 2.2.3 TADB數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)恢復36
• 2.2.4 文獻挖掘與數(shù)據(jù)更新36-37
• 2.3 結果與討論37-38
• 2.3.1 TADB 2.0 數(shù)據(jù)庫技術的更新37-38
• 2.3.2 TADB 2.0 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)更新38
• 2.4 小結和展望38-40
• 第三章 細菌II型毒素-抗毒素系統(tǒng)識別工具TAFINDER的開發(fā)40-54
• 3.1 引言40-41
• 3.2 材料與方法41-49
• 3.2.1 TAfinder開發(fā)環(huán)境以及架構41
• 3.2.2 數(shù)據(jù)集41-42
• 3.2.3 II型毒素-抗毒素系統(tǒng)的特征參數(shù)42-44
• 3.2.4 TAfinder工具的總體設計44-46
• 3.2.5 TAfinder的核心算法46-47
• 3.2.6 TAfinder的比較分析模塊47-49
• 3.3 結果與討論49-53
• 3.3.1 TAfinder網(wǎng)上服務49-52
• 3.3.2 TAfinder預測算法評價52-53
• 3.4 小結與展望53-54
• 第四章 肺炎克雷伯菌中II型毒素-抗毒素系統(tǒng)的分析54-67
• 4.1 引言54
• 4.2 材料與方法54-56
• 4.2.1 已測序的肺炎克雷伯菌基因組54-55
• 4.2.2 肺炎克雷伯菌中毒素-抗毒素系統(tǒng)的識別55
• 4.2.3 肺炎克雷伯菌中毒素-抗毒素系統(tǒng)的歸類55
• 4.2.4 肺炎克雷伯菌中毒素-抗毒素系統(tǒng)的比較分析55-56
• 4.3 結果與討論56-66
• 4.3.1 肺炎克雷伯菌中毒素-抗毒素系統(tǒng)概況56-59
• 4.3.2 肺炎克雷伯菌中TA系統(tǒng)的分布59-66
• 4.4 小結與展望66-67
• 第五章 II型毒素-抗毒素分布多樣性的分析67-81
• 5.1 引言67
• 5.2 材料與方法67-70
• 5.2.1 數(shù)據(jù)集67-68
• 5.2.2 TAfinder批量預測毒素-抗毒素系統(tǒng)68-69
• 5.2.3 全測序細菌基因組中毒素-抗毒素系統(tǒng)的識別69-70
• 5.2.4 可移動遺傳元件攜帶的II型毒素-抗毒素系統(tǒng)70
• 5.3 結果與討論70-80
• 5.3.1 II型毒素-抗毒素系統(tǒng)在細菌物種間的分布70-74
• 5.3.2 II型毒素-抗毒素系統(tǒng)在可移動遺傳元件中的分布74-80
• 5.4 小結與展望80-81
• 第六章 總結81-82
• 6.1 創(chuàng)新點81-82
• 附錄182-87
• 參考文獻87-93
• 致謝93-94
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表的論文94-96

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本文編號：251594