【摘要】：第一部分NK細胞繼發(fā)性胞吞顆粒酶B及其生物學(xué)意義 NK細胞是一類重要的固有免疫細胞,在機體抗腫瘤、抗病毒中發(fā)揮重要作用。NK細胞最重要的生物學(xué)效應(yīng)是殺傷靶細胞,其主要機制之一是:NK細胞與靶細胞接觸而形成免疫突觸,NK細胞脫顆粒并向突觸釋放效應(yīng)分子,其中穿孔素可在靶細胞表面形成微孔道,顆粒酶循該孔道進入靶細胞內(nèi)而介導(dǎo)凋亡。靶細胞內(nèi),顆粒酶啟動凋亡相關(guān)的caspase級聯(lián)反應(yīng),通過直接作用于pro-caspase,切掉天冬氨酸殘基激活下游caspase而發(fā)揮作用。 免疫突觸內(nèi)部分胞毒效應(yīng)分子未進入靶細胞,其轉(zhuǎn)歸及功能尚不清楚,待闡明的問題是:滯留免疫突觸內(nèi)的穿孔素和顆粒酶是否會傷害NK細胞本身;其代謝與去向如何;等等。文獻已報道,細胞毒性細胞可通過獨特機制處理胞內(nèi)錯位的顆粒酶B(GzmB)和穿孔素(PFN)。例如,NK細胞內(nèi)表達GzmB特異性抑制劑——絲氨酸蛋白酶抑制劑9(PI-9),后者可及時滅活胞內(nèi)滲漏的GzmB。鑒于NK細胞具有連續(xù)殺傷靶細胞的功能,我們提出如下推測:釋放并滯留于免疫突觸的效應(yīng)分子可能被回收而重新利用。 本課題以非何杰金淋巴瘤來源的NK92細胞系為模型,在靶細胞刺激下,探討NK92細胞所釋放GzmB的轉(zhuǎn)歸。 一、NK92細胞在靶細胞刺激下出現(xiàn)繼發(fā)性胞吞現(xiàn)象 1.應(yīng)用苯乙烯染料FM1-43觀察NK92細胞繼發(fā)性胞吞現(xiàn)象 苯乙烯染料FM1-43可與細胞膜磷脂雙分子層可逆性結(jié)合,發(fā)出熒光,而其在溶液中則幾乎不能檢出熒光。細胞發(fā)生內(nèi)吞后,苯乙烯染料內(nèi)吞入細胞內(nèi),細胞膜上熒光可用磷酸鹽緩沖液洗掉。借此原理,本實驗首先將NK92細胞用FM1-43預(yù)染,然后用豬內(nèi)皮細胞(PEC)刺激1h,激光共聚焦顯微鏡(LCM)觀察NK92細胞內(nèi)吞情況。結(jié)果顯示,未用PEC刺激的NK92細胞膜上顯示熒光,PEC刺激的NK92細胞用磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗細胞膜后,細胞內(nèi)顯示熒光,提示NK92細胞在胞吐后細胞膜發(fā)生內(nèi)化。 2.靶細胞刺激的細胞膜內(nèi)吞過程依賴于clathrin 細胞膜的內(nèi)吞常見形式為依賴于clathrin的經(jīng)典途徑,也可依賴于巨胞飲(macropinocytosis)、小窩蛋白(caveola)和脂筏(lipid raft)等途徑。我們采用clathrin特異性抑制劑CPZ預(yù)處理NK92細胞,再用FM1-43標(biāo)記細胞膜,使用靶細胞刺激后激光共聚焦顯微鏡觀察細胞內(nèi)熒光。實驗結(jié)果顯示,CPZ處理后NK92細胞內(nèi)熒光強度顯著降低,提示NK92細胞膜內(nèi)吞依賴于clathrin途徑。同時用流式細胞術(shù)檢測細胞內(nèi)熒光強度,結(jié)果顯示使用CPZ后細胞內(nèi)熒光強度約為對照組的48%。我們將NK92細胞用FM1-43標(biāo)記,分為兩組,分別用PEC在4℃和37℃刺激1h,結(jié)果顯示:4℃條件下細胞并不發(fā)生內(nèi)吞,提示NK92細胞內(nèi)吞作用與溫度相關(guān),是一種主動內(nèi)吞。 二、靶細胞刺激NK92細胞繼發(fā)性胞吞伴隨GzmB回收 1. NK92細胞內(nèi)吞的GzmB進入早期內(nèi)體 NK92細胞膜內(nèi)吞過程為經(jīng)典的clathrin依賴途徑,CPZ預(yù)處理的NK92細胞經(jīng)靶細胞(PEC)刺激,收集未刺激組、刺激15min、30min的細胞,免疫熒光檢測GzmB和早期內(nèi)體EEA-1在胞內(nèi)共定位情況,結(jié)果顯示:未刺激組EEA-1與GzmB均有表達,二者未出現(xiàn)共定位;靶細胞刺激15min后,GzmB含量明顯增多,GzmB與EEA-1有明顯共定位,用CPZ處理后共定位顯著減少。靶細胞刺激30min后,GzmB與EEA-1共定位比15min組減少。提示NK92細胞繼發(fā)性胞吞伴隨GzmB回收。 為進一步驗證上述結(jié)果,本實驗設(shè)計針對clathrin蛋白重鏈的siRNA,采用核轉(zhuǎn)染方法瞬時轉(zhuǎn)染NK92細胞。轉(zhuǎn)染后的細胞用靶細胞刺激15min,免疫熒光法檢測GzmB和EEA-1共定位情況,結(jié)果顯示干擾組EEA-1與GzmB共定位比對照組明顯降低。 2. NK92細胞內(nèi)吞的GzmB可進入溶酶體 Clathrin依賴的內(nèi)吞途徑包括從早期內(nèi)體→晚期內(nèi)體→溶酶體的全過程。免疫熒光檢測靶細胞刺激60min后NK92細胞GzmB與lamp1共定位情況。結(jié)果顯示,與未刺激組相比,GzmB與lamp1出現(xiàn)明顯共定位;使用CPZ或siRNA后,共定位明顯減少。 GzmB與lamp1共定位提示GzmB進入溶酶體,且進入后并未被降解。為此,使用溶酶體酶抑制劑leupeptin處理NK92細胞,免疫熒光檢測GzmB和lamp1共定位,結(jié)果顯示共定位并未增加,提示GzmB在溶酶體內(nèi)未被降解,可供分選重復(fù)利用。 三、抑制NK92細胞內(nèi)吞能顯著降低殺傷靶細胞活性 采用K562作為NK92細胞的靶細胞,CFSE-PI法在不同效靶比(2.5:1,5:1,10:1)條件下借助流式細胞術(shù)檢測殺傷率。結(jié)果顯示:相對于對照組,不同效靶比條件下經(jīng)CPZ預(yù)處理的NK92細胞,其殺傷活性明顯下降(16.93% vs 1.45% ,20.44% vs 1.69%,30.22% vs 2.79%)。 應(yīng)用siRNA干擾clathrin后,重復(fù)以上細胞毒性實驗,得到相似結(jié)果,相比于對照組,不同效靶比條件下干擾組殺傷活性明顯下降(23.18% vs 10.63% ,25.31% vs 13.02%,38.69% vs 15.51%)。 四、NK92細胞殺傷靶細胞后上清及胞內(nèi)GzmB水平檢測 為檢測CPZ對NK92細胞胞吐后上清和細胞內(nèi)顆粒酶B水平的影響,在10:1效靶比條件下,NK92細胞與K562作用1h、3h、5h,ELISA檢測上清GzmB水平,Western-blot檢測胞內(nèi)GzmB水平。結(jié)果顯示,隨殺傷時間延長,對照組和CPZ處理組上清GzmB水平逐漸上升,與對照組相比,1h和5h組CPZ處理組上清GzmB水平略有上升(1.8ng/ml vs 2.0ng/ml,2.45ng/ml vs 2.8 ng/ml),3h組GzmB水平有所下降(2.7ng/ml vs 2.25ng/ml)。相應(yīng)各個時間點Western-blot檢測胞內(nèi)GzmB,殺傷后1h、3h、5h, CPZ預(yù)處理的NK92細胞內(nèi)GzmB水平與對照組相比下降。 五、結(jié)論 1.靶細胞刺激下,NK92細胞出現(xiàn)胞吐及發(fā)生繼發(fā)性內(nèi)吞,內(nèi)吞現(xiàn)象依賴于clathrin。 2. NK92細胞繼發(fā)性胞吞伴隨效應(yīng)分子GzmB回收。 3. GzmB被NK92細胞回收,依次進入早期內(nèi)體→晚期內(nèi)體→lamp1~+溶酶體→分泌型溶酶體,供再利用。 4.抑制NK細胞內(nèi)吞可顯著降低NK細胞殺傷活性。 第二部分IL-33與小鼠EAE發(fā)生的相關(guān)性及其機制 多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)是以神經(jīng)脫髓鞘為主要病理改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥性疾病。用于研究MS的經(jīng)典動物模型是實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)。此模型通過主動免疫神經(jīng)髓鞘來源的抗原或過繼轉(zhuǎn)移髓鞘特異性T細胞,誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥,其脫髓鞘和炎性細胞浸潤等病理特征及疾病表現(xiàn)均類似于人MS,故被廣泛應(yīng)用于探討MS發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、調(diào)控機制的研究。 IL-33是近年新發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員,其基因序列和結(jié)構(gòu)與IL-1家族成員IL-18和IL-1β相似。IL-33受體是孤兒受體ST2,亦稱IL-1RL1。ST2基因主要編碼兩種形式的蛋白:膜結(jié)合型ST2和可溶性ST2。IL-33表達于人和小鼠多種組織,主要是上皮細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞。IL-33具有重要免疫調(diào)節(jié)作用,并參與多種免疫相關(guān)疾病(如哮喘、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒性休克等)發(fā)生。IL-33主要介導(dǎo)Th2細胞應(yīng)答,誘導(dǎo)Th2型細胞因子產(chǎn)生。文獻已報道,中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達IL-33。本課題主要觀察正常小鼠和EAE小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)IL-33表達、來源及其參與EAE發(fā)病的作用及機制。 一、IL-33在小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達 1. IL-33表達于正常小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng) 逆轉(zhuǎn)錄PCR、實時定量PCR、Western-blot檢測正常C57BL/6小鼠脊髓、腦、皮膚、肺、腎臟、心臟、脾臟和肝臟組織IL-33表達;免疫熒光、免疫組織化學(xué)檢測小鼠脊髓中IL-33表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在mRNA和蛋白水平,正常小鼠腦和脊髓IL-33表達水平遠高于肝臟、脾臟等組織(約為12.5倍,P0.01)。免疫熒光顯示,正常小鼠脊髓高表達IL-33,主要定位于灰質(zhì),表達在細胞核內(nèi)。免疫組織化學(xué)同樣證明IL-33表達于細胞核內(nèi)。Western-blot證明細胞核和細胞漿內(nèi)均表達IL-33。 2.脊髓中IL-33的細胞來源 借助冰凍切片免疫熒光檢測IL-33在正常小鼠脊髓的細胞定位,通過研究IL-33與星形膠質(zhì)細胞標(biāo)志物、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)、小膠質(zhì)細胞標(biāo)志物(CD68)、神經(jīng)元特異性蛋白(NeuN)的組織共定位情況,確定IL-33在正常小鼠中的來源。結(jié)果顯示,IL-33在體內(nèi)與3種細胞標(biāo)志物均未出現(xiàn)明顯共定位,故暫時不能確定脊髓內(nèi)IL-33的細胞來源。 3.EAE小鼠脊髓內(nèi)IL-33表達 PCR、Western-blot和免疫組織化學(xué)檢測正常小鼠和EAE小鼠脊髓IL-33表達,分別提取正常小鼠和EAE模型小鼠脊髓胞核、胞漿蛋白,Western-blot檢測IL-33表達改變。結(jié)果顯示,與正常小鼠相比,在mRNA和蛋白水平上,EAE動物體內(nèi)IL-33表達量降低;免疫組織化學(xué)顯示正常小鼠IL-33表達于細胞核內(nèi),而EAE動物IL-33表達于胞漿,提示EAE動物體內(nèi)IL-33發(fā)生從胞核向胞漿的轉(zhuǎn)位;Western-blot結(jié)果顯示,正常小鼠IL-33表達于胞漿和胞核,EAE小鼠胞核不表達IL-33,胞漿中有表達。 4. IL-33受體ST2在正常小鼠和EAE小鼠脊髓中表達 免疫組化顯示,正常小鼠ST2表達水平低,EAE小鼠ST2表達水平明顯增高。 二、IL-33參與小鼠EAE發(fā)生及其機制 1. IL-33對小鼠EAE疾病進程的影響 EAE小鼠于免疫前腹腔注射rIL-33(1μg /只)或發(fā)病后注射rIL-33(每天1μg /只,連續(xù)注射1周)。結(jié)果顯示,注射rIL-33不影響小鼠EAE發(fā)病時間和疾病進程。 2.抗IL-33多克隆抗體對EAE疾病的影響 EAE小鼠于免疫前腹腔注射抗IL-33抗體(150μg/只)或發(fā)病后注射抗IL-33抗體(每隔3天150μg /只,連續(xù)注射5次),結(jié)果發(fā)現(xiàn):抗IL-33抗體可明顯加重EAE疾病癥狀,EAE發(fā)病率升高,臨床評分提高;兩者發(fā)病時間相似;EAE小鼠脊髓冰凍切片免疫熒光檢測顯示,CD4~+T細胞浸潤增加。 3.抗IL-33多克隆抗體可增強Th1和Th17細胞應(yīng)答 從注射抗IL-33抗體的EAE小鼠采集并分離脾臟細胞,體外用20μg/ml MOG_(35-55)抗原肽刺激淋巴細胞,72h后ELISA檢測上清IFN-γ、IL-17、TNF-α水平,及脊髓組織IFN-γ、IL-17、TNF-αmRNA水平。結(jié)果顯示,與對照組相比,上清內(nèi)3種細胞因子水平和脊髓中3種細胞因子mRNA水平均明顯升高。 3.抗IL-33多抗明顯降低脾臟、淋巴結(jié)CD11c+CD8α+DC數(shù)量,但不影響Treg數(shù)量 體外取注射抗IL-33抗體的EAE小鼠脾臟和淋巴結(jié)細胞,流式細胞術(shù)檢測CD11c~+CD8α~+DC數(shù)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn),注射抗體后CD11c~+CD8α~+DC數(shù)量顯著下降,CD4~+CD25~+Foxp3~+Treg數(shù)量未受影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R392

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本文編號：2262843