本文選題：人類 + 苦味　； 參考：《南京大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：苦味是五種基本味覺之一,一般會引起不愉悅感或厭惡感,而許多苦味物質(zhì)對生物體都具有毒性,因此苦味的感知是機體的自我保護機制之一,可以防止有毒有害物質(zhì)的攝入,與此同時,苦味也是影響食品風(fēng)味和藥物口服制劑患者順應(yīng)性的重要因素。苦味是通過位于味覺受體細胞細胞膜表面的苦味受體識別和傳導(dǎo)的�？辔妒荏w屬于G蛋白偶聯(lián)受體,它具有特征性的跨膜七螺旋結(jié)構(gòu)。目前已知的人類苦味受體共有25種,而已知的苦味物質(zhì)卻數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)各異,因此苦味識別機理非常復(fù)雜。對苦味受體的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系進行研究無疑具有非常重要的理論及現(xiàn)實意義,然而,由于實驗方法的不足以及實驗條件的限制,目前還難以通過實驗手段來解析苦味受體的三級結(jié)構(gòu)。而分子模擬方法正好可以擺脫實驗條件的限制,對苦味受體的三維結(jié)構(gòu)進行預(yù)測,并且能夠?qū)ζ浣Y(jié)合位點進行分析,構(gòu)象變化進行探討。本論文應(yīng)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子對接以及分子動力學(xué)模擬等方法對苦味受體結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系進行了研究,主要內(nèi)容包括： 1.對味覺的生理基礎(chǔ)、苦味物質(zhì)以及苦味受體的研究現(xiàn)狀進行了概述,由于苦味受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體,文中還對G蛋白偶聯(lián)受體家族進行了介紹,重點介紹了G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)特點以及晶體結(jié)構(gòu)研究的最新進展。 2.簡要介紹了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、分子對接以及分子動力學(xué)模擬等與本論文相關(guān)的分子模擬方法和技術(shù),并對G蛋白偶聯(lián)受體三級結(jié)構(gòu)預(yù)測的現(xiàn)狀簡單的進行了分析和探討。 3.人類38號苦味受體(hTAS2R38)負責(zé)識別苯基硫脲(PTC)等含硫代酰胺基團化合物的苦味,它存在多種單元型(hanlotyne),其中最見的是PAV型和AVI型,這兩種單元型對PTC的敏感性存在非常大的差異,PAV型對PTC非常敏感,而AVI型則不敏感。我們以牛視紫紅質(zhì)為模板,采用比較建模方法分別模建了PAV型和AVI型hTAS2R38的三級結(jié)構(gòu),然后利用分子對接實驗預(yù)測了PTC在hTAS2R38上的結(jié)合位點,最后通過在脂雙層中進行的分子動力學(xué)模擬對不同單元型hTAS2R38對PTC敏感性差異的原因進行了探討。結(jié)果表明,PTC的結(jié)合位點位于3號螺旋、5號螺旋、6號螺旋、7號螺旋以及胞外第二環(huán)區(qū)包圍形成的空腔內(nèi),比較重要的氨基酸殘基為：Met100、Asn103、 Gln104、Met176、Phel97、Phe264和Met286。而hTAS2R38上的三個單核苷酸多態(tài)性位點P49V、A262V和V296I并未直接與PTC發(fā)生相互作用。由于P49V位于胞內(nèi)第一環(huán)區(qū),它可能和G蛋白偶聯(lián)直接相關(guān)。A262V和V296I這兩個位點分別位于6號螺旋和7號螺旋上,在7號螺旋上和262位相鄰的氨基酸殘基為Ile285,當262號位的Ala變成Val后,由于疏水效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)的增加,7號螺旋結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定,α-螺旋結(jié)構(gòu)被破壞,這可能是導(dǎo)致不同單元型hTAS2R38對PTC敏感性不同的重要原因。 4.人類1號苦味受體(hTAS2R1)能夠被苦味二肽激活,但不能被其它苦味化合物和不苦的二肽激活。我們嘗試利用互聯(lián)網(wǎng)上的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)自動預(yù)測服務(wù)器來模建hTAS2R1的三級結(jié)構(gòu),共使用了10個服務(wù)器得到了36個三級結(jié)構(gòu)模型,然后采用一致性分析和分子對接實驗篩選出最佳模型,最后對篩選出的最佳空載模型以及復(fù)合物模型在脂雙層中進行了較大規(guī)模的全原子比較分子動力學(xué)模擬研究。結(jié)果表明：hTAS2RI中苦味二肽的結(jié)合位點也位于3號螺旋、5號螺旋、6號螺旋、7號螺旋以及胞外第二環(huán)區(qū)包圍形成的空腔內(nèi),比較重要的氨基酸殘基有：Glu90、Lys244、Phe150、Ile166、Lys168、Leu85、Leu86、 Glu182、Tyr237、Phe259、Ile263,其中最重要的為Glu90和Lys244,這兩個殘基可能決定了hTAS2R1的二肽特異性,而Leu85、Leu86等疏水性殘基則能為二肽的疏水側(cè)鏈提供疏水環(huán)境。位于胞內(nèi)第二環(huán)區(qū)中部的Phe115以及位于3號跨膜螺旋胞內(nèi)末端的Tyr103、Lys106、Va1107可能起著hTAS2R1激活控制開關(guān)的作用。在空載的hTAS2R1中,Phe115的芳香環(huán)被限制在由Tyr103、Lys106以及Val107的側(cè)鏈疏水部分所組成的包圍圈中,當苦味二肽進入到hTAS2R1的結(jié)合位點中之后,會導(dǎo)致由Tyr103、Lys106以及Va1107組成的疏水包圍圈被破壞,Phe115從中脫離出來,胞內(nèi)第二環(huán)區(qū)構(gòu)象發(fā)生變化,形成一小段螺旋結(jié)構(gòu),受體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詷?gòu)象,不苦的二肽和hTAS2R1結(jié)合則不能引起這些構(gòu)象變化的發(fā)生。由于Tyr103、Lys106、Val107、Phe115這四個氨基酸殘基在苦味受體家族中具有極高的保守性,我們推測這一構(gòu)象開關(guān)在苦味受體家族中可能具有一定的普遍性。 5.最后對研究結(jié)果進行了總結(jié),并對今后的研究進行了展望。
[Abstract]:The bitter taste is one of the five basic gustins , which generally leads to non - pleasure or aversion , and the bitter taste is one of the most important factors affecting the patient ' s compliance . The bitter taste is a very important theory and practical significance for the study of the relationship between the structure and function of bitter taste receptors .

1 . The research status of the physiological bases , bitter substances and bitter receptors of taste receptors is summarized . Since the bitter receptors belong to G - protein coupled receptors , the G - protein - coupled receptor family is introduced , and the structural characteristics of G - protein coupled receptors and the latest progress in crystal structure research are introduced .

2 . The molecular modeling methods and techniques of protein structure prediction , molecular docking and molecular dynamics simulation were briefly introduced , and the status of the three - stage structure prediction of G protein coupled receptor was analyzed and discussed .

3 . The human 38 bitter taste receptor ( hTAS2R38 ) is responsible for identifying the bitter taste of sulfur - containing amide group compounds such as phenylthiourea ( PTC ) .

Four amino acid residues , such as Glu90 , Lys 244 , Phe150 , Ile166 , Lys 168 , Leu85 , Leu86 , Glu182 , Tyr237 , Phe259 and Ile263 , were used to construct hTAS2R1 . The most important amino acid residues were Glu90 , Lys 244 , Phe150 , Ile166 , Tyr237 , Phe259 and Ile263 .

5 . Finally , the research results are summarized , and the prospect of future research is forecasted .
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：Q434;R338.3

【共引文獻】

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本文編號：1948635