本文選題：RAGE + 血管平滑肌細(xì)胞　； 參考：《浙江大學(xué)》2011年博士論文

【摘要】：背景和目的：在動(dòng)脈粥樣硬化,高血壓,血管再狹窄等心血管疾病中血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增生遷移誘發(fā)的新生內(nèi)膜形成最終會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄,血栓形成以及梗死。RAGE是一種與糖尿病腎臟和血管并發(fā)癥相關(guān)的跨膜信號(hào)受體,并已知能促進(jìn)血管損傷后血管重構(gòu)。AMPK是代謝的高敏調(diào)節(jié)器,能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化。AMPK激活能抑制VSMC增生和血管重構(gòu),并有抗炎效應(yīng)。AMPK的調(diào)節(jié)包括上游激酶的磷酸化和蛋白激酶的磷酸化抑制。LKB1,一種絲／蘇氨酸蛋白激酶,是激活A(yù)MPK的主要上游底物之一,最初被確認(rèn)為一種腫瘤抑制因子。蛋白激酶2A (PP2A)通過去磷酸化AMPKα而滅活A(yù)MPK。在此,我們假設(shè)RAGE是通過調(diào)節(jié)AMPK活性誘發(fā)血管重構(gòu),并且是經(jīng)過LKB1和PP2A這兩種信號(hào)通路。 方法和結(jié)果：我們選擇了一些已知在血管疾病中表達(dá)增高和調(diào)節(jié)代謝、動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的RAGE配體來研究(S100鈣粒蛋白如S100A11,糖化白蛋白)。6-8周大小的WT和Rage-/-小鼠被用于做頸動(dòng)脈結(jié)扎模型(CAL)。S100A11和糖化白蛋白對(duì)VSMC具有抑制AMPK活性,并且誘導(dǎo)其增生和遷移的作用,該作用能被RAGE缺失或優(yōu)先激活A(yù)MPK所抑制。在RNA干涉試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)LKB1和PP2A對(duì)于VSMC的AMPK活性起了關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。RAGE和S100A11在頸動(dòng)脈結(jié)扎后表達(dá)增高,而原位的AMPK活性,磷酸化LKB1和磷酸化PP2A則表達(dá)減少。最后,CAL后Rage-/-小鼠的新生內(nèi)膜形成明顯較WT組減輕,同時(shí)western blot和免疫組化染色結(jié)果顯示Rage-/-原位AMPK活性增高,磷酸化LKB1和磷酸化PP2A表達(dá)也增加。 結(jié)論：RAGE通過降低AMPK-磷酸化LKB1活性和增加AMPK-去磷酸化PP2A活性來抑制AMPK激活,從而促進(jìn)動(dòng)脈損傷后血管重構(gòu)。增加AMPK活性也許會(huì)成為血管重構(gòu)性疾病的一個(gè)新的治療靶向。
[Abstract]:Background & AIM: in cardiovascular diseases such as atherosclerosis, hypertension, vascular restenosis and other cardiovascular diseases, vascular smooth muscle cells (VSMCMC) proliferation and migration induce neointimal formation that ultimately leads to arterial stenosis. Thrombosis and infarction. Rage is a transmembrane signal receptor associated with renal and vascular complications in diabetic patients, and has been known to promote vascular remodeling after vascular injury. AMPK is a metabolic regulator for Gao Min. Regulation of cell differentiation. AMPK activation inhibits VSMC proliferation and vascular remodeling, and has anti-inflammatory effects. The regulation of AMPK includes phosphorylation of upstream kinases and phosphorylation inhibition of protein kinases. LKB1, a silk / threonine protein kinase. Is one of the main upstream substrates that activate AMPK and was initially identified as a tumor suppressor. Protein kinase 2A (PP2A) inactivated AMPK by dephosphorylation of AMPK 偽. We assume that RAGE induces vascular remodeling by regulating the activity of AMPK and goes through two signaling pathways, LKB1 and PP2A. Methods and results: we selected some of the known increases in expression and regulation of metabolism in vascular diseases. RAGE ligands of atherosclerotic vascular diseases were used to study the inhibitory activity of S100 calmodulin such as S100A11, glycosylated albumin, WT and Rage-r-mice for carotid artery ligation model (CAL, S100A11) and glycosylated albumin (Albumin) in inhibiting AMPK activity on VSMC. It also induces proliferation and migration, which can be inhibited by RAGE deletion or preferential activation of AMPK. In RNA interference test, we found that LKB1 and PP2A played a key role in regulating the AMPK activity of VSMC. Rage and S100A11 expression increased after carotid artery ligation, while in situ AMPK activity, phosphorylated LKB1 and phosphorylated PP2A decreased. At last, the neointimal formation of Rage-r-mice after CAL was much less than that of WT group. Meanwhile, western blot and immunohistochemical staining showed that the activity of Rage-r-in-situ AMPK was increased, and the expression of phosphorylated LKB1 and phosphorylated PP2A was also increased. Conclusion by decreasing the activity of AMPK- phosphorylated LKB1 and increasing the activity of AMPK- dephosphorylated PP2A, the activation of AMPK is inhibited by% rage, which can promote vascular remodeling after arterial injury. Increasing AMPK activity may be a new therapeutic target for vascular remodeling diseases.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R363

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本文編號(hào)：1844092