本文選題：神經(jīng)氨酸酶（NA） + 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）　； 參考：《吉林大學(xué)》2012年博士論文

【摘要】：流感的防治是關(guān)乎人類健康的重大問題。由流感病毒編碼的神經(jīng)氨酸酶（NA）在病毒對宿主的感染、成熟、釋放等過程中發(fā)揮重要作用，因此NA抑制劑是目前最有效的抗流感病毒藥物。然而，由于NA突變造成的耐藥病毒株的出現(xiàn)以及藥物的副作用，迫切需要研究和發(fā)現(xiàn)新型的NA抑制劑。天然產(chǎn)物抗流感作用歷史悠久、效果顯著，而對能抑制NA藥效的化合物篩選是目前天然產(chǎn)物抗流感活性研究的重要方向和研究熱點(diǎn)。本論文的主要研究重點(diǎn)是以病毒表面蛋白質(zhì)NA為靶點(diǎn)從天然產(chǎn)物中篩選有效對抗流感病毒抑制劑，為今后可能出現(xiàn)的全球范圍的流感病毒大流行儲備有效的藥物資源。 本論文通過用同源模建、虛擬篩選、分子對接、ADMET性質(zhì)研究和毒理性質(zhì)預(yù)測等方法對NA的有效抑制劑進(jìn)行分析研究。首先使用序列相似性搜索工具BLAST搜索目標(biāo)序列，即2009年爆發(fā)的A型H1N1流感病毒中的NA的模板，序列比對以后發(fā)現(xiàn)目標(biāo)序列與模板序列之間有很高的一致性（41.1%）和相似性（56.0%），然后使用MOEDLER程序產(chǎn)生模板序列NA的三維結(jié)構(gòu)模型。隨后進(jìn)行的對NA三維結(jié)構(gòu)的評估，認(rèn)定所模建的結(jié)構(gòu)的可信性，最后通過理論預(yù)測與實驗數(shù)據(jù)相結(jié)合，，最終找到NA的活性位點(diǎn)區(qū)域，即Arg118, Glu119, Asp151,Arg152, Glu278, Arg292, Arg293, Asn344, Arg368, Arg371這10個氨基酸殘基。利用虛擬篩選軟件AutoDock Vina，從天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫（NPD）中篩選出與NA結(jié)合效果最好的小分子化合物。最終得到34個疏水多環(huán)類小分子化合物親和能低于-11kcal/mol，初步認(rèn)定它們可能具有NA的抑制活性。通過Discovery Studio軟件中的Flexible Docking程序進(jìn)行柔性分子對接，比較虛擬篩選出的34個化合物精確的結(jié)合模式以及能量值等，最終得出這些疏水性多環(huán)類化合物都結(jié)合在NA的活性位點(diǎn)區(qū)域且具有良好的抑制NA的效果。分析還發(fā)現(xiàn)所有34個化合物除了與NA活性位點(diǎn)結(jié)合外還都結(jié)合在NA的另一個疏水性口袋中，這個疏水性口袋由NA的Arg368, Trp399, Ile427, Pro431和Lys432等氨基酸殘基組成。這些化合物可與NA的疏水性結(jié)合位點(diǎn)產(chǎn)生很強(qiáng)的共價作用，即Pi-Pi共軛作用，這些都是是陽性對照藥物扎那米韋所不具備的。同時用AutoDock軟件進(jìn)行34個小分子化合物同扎那米韋對NA的結(jié)合自由能的計算，比較Flexible Docking和AutoDock這兩個不同打分函數(shù)的軟件計算得到的能量值，可以看出雖然不同軟件計算的結(jié)果沒有準(zhǔn)確的一一對應(yīng)關(guān)系，但是它們有一致的趨勢，即可看作這34個化合物中的能量值均低于對照藥物扎那米韋，即利用這種研究手段理論上篩選出小分子化合物具有比陽性對照藥物扎那米韋更好的藥效。運(yùn)用DiscoveryStudio軟件中的ADMET模塊計算34個小分子化合物以及陽性對照藥物25攝氏度下水溶解度，血腦屏障通透性，細(xì)胞色素P4502D6抑制性，肝毒性，人類腸道吸收性，血漿蛋白結(jié)合率研究。并通過Discovery Studio軟件中的TOPKAT模塊對34種小分子化合物以及陽性對照藥物毒理學(xué)性質(zhì)的實驗研究。其中主要針對潛在發(fā)育毒性，致突變性和嚙齒動物致癌性三種毒理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的分析。結(jié)合所有實驗結(jié)果，可以得出化合物ZINC02090662，ZINC04259225，ZINC04270571，ZINC04270586，ZINC05433942，ZINC05433944，ZINC08918259，ZINC08918445，ZINC12863203這9個化合物同陽性對照藥物扎那米韋一樣具有良好的抑制NA的活性，且不會具有致癌、致突變以及生殖毒性，并有良好的ADMET性質(zhì)。這些實驗結(jié)果為今后的藥物研發(fā)很大程度上縮小了實驗范圍，減少巨大的實驗經(jīng)費(fèi)，也節(jié)省了大量的時間。通過研究NA與化合物結(jié)合的結(jié)構(gòu)模式，會對新型的抗流感病毒制劑的開發(fā)產(chǎn)生有價值的幫助。
[Abstract]:NA inhibitors are the most effective anti - influenza drugs in the process of infection , maturation , release and so on .
In this paper , the effective inhibitor of NA was studied by means of homologous modeling , virtual screening , molecular docking , ADMET property study and toxicological property prediction . It can be concluded that ZINC02090662 , ZINC04259225 , ZINC04270571 , ZINC04270586 , ZINC05433942 , ZINC05433944 , ZINC08918259 , ZINC08918445 , ZINC12863203 , and ZINC08918445 , ZINC12863203 , and ZINC08918445 , ZINC12863203 , have a good inhibitory effect on NA . These results provide valuable help to the development of new anti - influenza virus preparations .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R373

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：1820204