本文選題：帕金森病　切入點(diǎn)：ATP敏感性鉀通道　出處：《南京醫(yī)科大學(xué)》2012年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）是嚴(yán)重危害中老年人健康的的神經(jīng)退行性疾病，在65歲以上人群中的發(fā)病率約為2%，預(yù)計(jì)未來十年我國罹患PD的人數(shù)將占世界PD患者的60%1。PD特征性的病理標(biāo)志為中腦黑質(zhì)致密部（Substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能（DAergic）神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，臨床癥狀包括靜止性震顫、肌肉僵直、隨意運(yùn)動遲緩和姿態(tài)不穩(wěn)等。研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用在調(diào)節(jié)PD易感性中發(fā)揮重要作用。目前認(rèn)為老化與PD發(fā)生最密切相關(guān)2。家族性PD中發(fā)現(xiàn)α-synuclein突變，開啟了PD研究的基因時(shí)代。近期研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞是PD中一個(gè)關(guān)鍵因素。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌一系列促炎或抑炎細(xì)胞因子、抗氧化分子和神經(jīng)營養(yǎng)因子在PD病理過程中發(fā)揮重要作用。這些調(diào)質(zhì)成為雙刃劍，產(chǎn)生神經(jīng)損傷和神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。目前，通過抑制神經(jīng)炎癥、恢復(fù)線粒體功能和調(diào)節(jié)能量代謝從而調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞功能已成為治療干預(yù)PD富有前景的策略。剖析神經(jīng)元-膠質(zhì)間相互作用的決定性調(diào)節(jié)因素將為發(fā)展治療PD的多潛能神經(jīng)保護(hù)劑提供有益的靶標(biāo)和思路。 ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，K-ATP通道）是一類耦聯(lián)細(xì)胞代謝和電活動、非電壓依賴性的特殊鉀離子通道。K-ATP通道由通道形成亞基內(nèi)向整流鉀通道（inwardly rectified potassium channel，Kir）和調(diào)節(jié)亞基磺酰脲類受體（sulfonylureas，SUR）按4∶4比例組成的異源性八聚體（SUR/Kir6.X），其開閉由細(xì)胞的代謝狀態(tài)即ATP/ADP的水平?jīng)Q定。其中Kir為孔形成亞基，決定通道的離子選擇性，包括Kir6.1（KCNJ8）和Kir6.2（KCNJ11）兩種異構(gòu)體，存在近71%相同氨基酸序列。SUR是調(diào)節(jié)亞基磺酰脲類受體，包括SUR1（ABCC8）和SUR2（ABCC9）兩種異構(gòu)體。 K-ATP通道廣泛表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但在不同細(xì)胞類型中亞基組成不盡相同。中腦DA神經(jīng)元表達(dá)由Kir6.2和SUR1構(gòu)成的K-ATP通道3-4，而星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞則主要表達(dá)Kir6.1亞基，并且本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)干細(xì)胞表達(dá)Kir6.1亞基5。本實(shí)驗(yàn)室前期研究及Liss B等均發(fā)現(xiàn)Kir6.2構(gòu)成的K-ATP通道與PD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)6-7，應(yīng)用Kir6.2敲除鼠的研究證實(shí)K-ATP通道選擇性調(diào)節(jié)黑質(zhì)DA神經(jīng)元的存活和死亡3，開放Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道可通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞功能，抑制其過度活化，促進(jìn)神經(jīng)再生與修復(fù)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用4。因此，不同細(xì)胞類型K-ATP通道亞基表達(dá)的不同提示，Kir6.1與Kir6.2構(gòu)成的K-ATP通道的作用存在差異，那么表達(dá)于膠質(zhì)細(xì)胞上Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道如何參與調(diào)節(jié)MPTP/p PD模型小鼠的DA能神經(jīng)元損傷及其機(jī)制，目前尚未見報(bào)道。 本文工作第一部分應(yīng)用野生型（wild-type，WT）和Kir6.2敲除（Kir6.2knockout，Kir6.2-/-）小鼠，建立MPTP/p PD小鼠模型，在前期研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步闡明Kir6.2缺失通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、增強(qiáng)自噬參與對PD進(jìn)程中DA神經(jīng)元的保護(hù)作用；并且離體培養(yǎng)WT及Kir6.2-/-原代星形膠質(zhì)細(xì)胞，研究、闡明Kir6.2構(gòu)成的K-ATP通道通過抑制神經(jīng)元釋放α-synuclein調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能；第二部分建立WT及Kir6.1+/-小鼠MPTP/p PD模型，研究、闡明Kir6.1構(gòu)成的K-ATP與PD發(fā)生的相關(guān)性，并初步探討其可能的機(jī)制。本文工作的研究結(jié)果為K-ATP參與PD病程的發(fā)生、發(fā)展提供直接的支持證據(jù)，并闡明其在PD神經(jīng)損傷中發(fā)揮多靶點(diǎn)的保護(hù)作用，為PD的臨床治療學(xué)提供新的思路和策略。 第一部分Kir6.2構(gòu)成的K-ATP通道缺失對PD模型小鼠DA神經(jīng)元保護(hù)作用的機(jī)制研究 目的：應(yīng)用Kir6.2敲除小鼠，研究、闡明Kir6.2對MPTP/p PD模型小鼠神經(jīng)損傷的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制。 方法：應(yīng)用3月齡野生型（wildtype，WT）及Kir6.2敲除（Kir6.2knockout，Kir6.2-/-）雄性C57BL/6J小鼠，MPTP皮下注射，繼而丙磺舒腹腔注射（MPTP20mg·kg-1，s.c.，丙磺舒250mg·kg-1，i.p.，一周2次，連續(xù)5周）建立MPTP/pPD小鼠模型。應(yīng)用酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）免疫組織化學(xué)結(jié)合體視學(xué)計(jì)數(shù)分析黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）和腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）DA能神經(jīng)元的損傷，同時(shí)應(yīng)用尼氏染色（Nissl staining）結(jié)合體視學(xué)計(jì)數(shù)分析黑質(zhì)區(qū)（substantia nigra，SN）神經(jīng)元的損傷；檢測黑質(zhì)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化（glial fibrillary acidic protein，GFAP染色）。應(yīng)用免疫組織化學(xué)和免疫熒光方法檢測SN區(qū)α-synuclein的沉積。Western-blotting法檢測SN區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記物GRP78、CHOP和Caspase12，溶酶體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、P62，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65亞基的表達(dá)及能量感受器AMPK（AMP-activated protein kinase）的磷酸化水平；酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清TNF-α、IL-1β及SN區(qū)TNF-α蛋白水平的變化。分離、培養(yǎng)WT及Kir6.2-/-小鼠中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞。給予AMPK激動劑AICAR和抑制劑Compoud C及MPP+藥物處理，MTT法和LDH測定觀察MPP+對星形膠質(zhì)細(xì)胞活力的影響。Western-blotting法觀察MPP+對WT、Kir6.2-/-星形膠質(zhì)細(xì)胞AMPK磷酸化水平及核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65亞基的表達(dá)。應(yīng)用RT-PCR及Western-blotting法觀察中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子TNF-α、IL-1β及營養(yǎng)因子GDNF、FGF-2和BDNF的表達(dá)。 結(jié)果：1）基礎(chǔ)狀態(tài)下，兩種基因型小鼠SNpc區(qū)和VTA區(qū)TH神經(jīng)元數(shù)量無顯著差異。MPTP模型制備成功后，WT小鼠SNpc區(qū)Nissl染色陽性神經(jīng)元減少為正常對照的50%；SNpc區(qū)TH陽性神經(jīng)元數(shù)量減少為正常對照的59%，VTA區(qū)為正常對照的21%。Kir6.2敲除逆轉(zhuǎn)了MPTP誘導(dǎo)的SNpc區(qū)DA神經(jīng)元減少。2）Kir6.2敲除抑制MPTP/p誘導(dǎo)的SNc區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化。3）MPTP引起WT小鼠SN區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中蛋白伴侶分子GRP78、轉(zhuǎn)錄因子CHOP、效應(yīng)分子Caspase12表達(dá)上調(diào)，自噬受阻，溶酶體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、自噬底物P62表達(dá)水平增加，下游NF-κB信號通路激活。Kir6.2敲除抑制SN區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增強(qiáng)自噬，并抑制下游NF-κB信號通路，抑制炎癥因子分泌。4）基礎(chǔ)狀態(tài)下，Kir6.2-/-小鼠中腦AMPK磷酸化水平顯著升高。MPTP誘導(dǎo)WT小鼠中腦AMPK磷酸化水平上調(diào)，Kir6.2-/-小鼠AMPK磷酸水平較WT小鼠升高更為顯著。5）Kir6.2敲除抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和MPTP/p誘導(dǎo)的中腦SNc區(qū)α-synuclein蓄積。6）MPP+（50μM）作用48h可降低WT星形膠質(zhì)細(xì)胞的活力，對Kir6.2-/-星形膠質(zhì)細(xì)胞的活力無顯著影響。AICAR（10μM）抑制MPP+對中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，Compound C（10μM）取消Kir6.2敲除對MPP+誘導(dǎo)中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。7）Kir6.2敲除取消MPP+對中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞NF-κB的激活作用，抑制炎癥因子TNF-α和IL-1β的釋放；Kir6.2敲除上調(diào)營養(yǎng)因子FGF-2、BDNF及GDNF的蛋白水平。 結(jié)論： 1、闡明Kir6.2敲除抑制膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)自噬，在小鼠MPTP/p PD模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 2、闡明Kir6.2敲除通過抑制神經(jīng)元分泌并釋放α-synuclein，，致星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取減少，引起星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子分泌減少，營養(yǎng)因子分泌增加，參與對MPP+誘導(dǎo)的中腦多巴胺能神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用。 第二部分Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道在MPTP/p PD模型小鼠神經(jīng)損傷中的作用 目的：應(yīng)用Kir6.1雜合子小鼠，研究、闡明Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道與PD發(fā)生的相關(guān)性。 方法：應(yīng)用3月齡野生型（wildtype，WT）及Kir6.1雜合子（Kir6.1heterozygote，Kir6.1+/-）雄性C57BL/6J小鼠，應(yīng)用Western-blotting法檢測Kir6.1+/-小鼠中腦及紋狀體Kir6.1蛋白的表達(dá)變化。應(yīng)用MPTP皮下注射，繼而丙磺舒腹腔注射（MPTP20mg·kg-1，s.c.，丙磺舒250mg·kg-1，i.p.，一周2次，連續(xù)5周）建立MPTP/p PD小鼠模型。應(yīng)用TH免疫組織化學(xué)結(jié)合體視學(xué)計(jì)數(shù)分析SNpc和VTA DA能神經(jīng)元的損傷；同時(shí)檢測SNpc和VTA GFAP染色、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化（Macrophage antigen complex1，MAC-1染色）以及室管膜下層（subventricular zone，SVZ）和顆粒細(xì)胞下層（subgranular zone，SGZ）神經(jīng)再生的變化（5-bromo-2-deoxyuridine，BrdU免疫組化）。應(yīng)用高效液相色譜法（HPLC）檢測紋狀體腦區(qū)單胺類及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物水平的變化。應(yīng)用Western-blotting法檢測SN區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)記物CHOP和Caspase12，溶酶體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、P62，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB p65亞基的表達(dá)及營養(yǎng)因子GDNF、FGF-2和BDNF的表達(dá)變化。應(yīng)用ELISA法檢測血清TNF-α、IL-1β蛋白水平的變化。應(yīng)用Realtime PCR法檢測SN區(qū)促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6及抑炎因子IL-10、TGF-β的mRNA變化。 結(jié)果：1）基礎(chǔ)狀態(tài)下，兩種基因型小鼠SNpc區(qū)和VTA區(qū)TH神經(jīng)元數(shù)量無顯著差異，紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物水平無顯著差異（p0.05）。MPTP模型制備成功后，兩種基因型小鼠均發(fā)生SN區(qū)神經(jīng)元損傷，Kir6.1+/-小鼠神經(jīng)元損傷更為嚴(yán)重（p0.05）。WT小鼠SNpc區(qū)TH陽性神經(jīng)元存活率為59%，Kir6.1+/-小鼠TH陽性神經(jīng)元存活率為46%。WT和Kir6.1+/-小鼠VTA區(qū)TH神經(jīng)元存活率分別為78%和71%。MPTP模型成功后，WT和Kir6.1+/-小鼠紋狀體DA及其代謝產(chǎn)物水平均顯著降低（p0.05），但兩種基因型之間無顯著差異（p0.05）。2）基礎(chǔ)狀態(tài)下，兩種基因型小鼠SN區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量無顯著差異，僅出現(xiàn)少數(shù)GFAP、MAC-1陽性染色。MPTP引起WT小鼠SN區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞顯著增殖活化，Kir6.1+/-小鼠SN區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增殖活化更為顯著（p0.05）。3）基礎(chǔ)狀態(tài)下Kir6.1+/-小鼠SVZ區(qū)BrdU陽性細(xì)胞數(shù)顯著少于WT小鼠（p0.05）。MPTP模型成功后，SVZ和SGZ區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量減少，兩種基因型小鼠無顯著差異（p0.05）。4）MPTP誘導(dǎo)WT小鼠產(chǎn)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)，增加SN區(qū)NF-κB p65亞基核轉(zhuǎn)位，引起促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA水平增加，抑炎因子IL-10、TGF-β mRNA水平降低，并伴有外周血清TNF-α、IL-1β產(chǎn)生增加；同時(shí)，MPTP誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性轉(zhuǎn)錄因子CHOP、效應(yīng)分子Caspase12表達(dá)上調(diào)，自噬功能受到抑制，溶酶體自噬標(biāo)志物L(fēng)C3、自噬底物P62表達(dá)均上調(diào)。而MPTP引起Kir6.1+/-小鼠炎癥反應(yīng)加劇，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強(qiáng)，自噬功能減弱，協(xié)同加重DA神經(jīng)元損傷。5）基礎(chǔ)狀態(tài)下，兩種基因型小鼠中腦營養(yǎng)因子GDNF、FGF-2及BDNF表達(dá)水平無顯著差異。MPTP誘導(dǎo)WT小鼠營養(yǎng)因子GDNF、FGF-2表達(dá)增加，BDNF表達(dá)降低；但MPTP不影響Kir6.1+/-小鼠GDNF、FGF-2的表達(dá)，卻進(jìn)一步加重BDNF表達(dá)降低的現(xiàn)象。 結(jié)論： 1、應(yīng)用Kir6.1雜合子小鼠，發(fā)現(xiàn)Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道與PD的發(fā)生密切相關(guān)。 2、闡明Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞功能（加增強(qiáng)營養(yǎng)支持功能，抑制神經(jīng)炎癥），促進(jìn)神經(jīng)再生，在PD中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。 綜上所述，本文工作的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于： 1、應(yīng)用Kir6.2-/-小鼠，闡明Kir6.2敲除逆轉(zhuǎn)MPTP/p誘導(dǎo)的SNc區(qū)DA神經(jīng)元損傷，其機(jī)制與抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和神經(jīng)炎性反應(yīng)，增強(qiáng)自噬水平相關(guān)；為深化對PD發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識積累了重要的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)，也為PD臨床治療學(xué)的突破提供了新的思路。 2、揭示Kir6.2構(gòu)成的K-ATP通道通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元α-synuclein的釋放影響星形膠質(zhì)細(xì)胞功能。進(jìn)一步證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞在PD發(fā)生中的重要作用，為靶向于星形膠質(zhì)細(xì)胞功能調(diào)節(jié)藥物應(yīng)用于PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療提供了理論依據(jù)。 3、應(yīng)用Kir6.1+/-小鼠，發(fā)現(xiàn)Kir6.1構(gòu)成的K-ATP通道與PD的發(fā)生密切相關(guān)。Kir6.1基因缺失加重MPTP誘導(dǎo)的SNc區(qū)DA神經(jīng)元損傷，其機(jī)制與誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞活化，損傷膠質(zhì)細(xì)胞功能，加重MPTP引起的神經(jīng)再生抑制相關(guān)。研究結(jié)果豐富了K-ATP通道在PD神經(jīng)損傷中的作用機(jī)制，為PD的臨床治療提供了有益的靶標(biāo)和策略。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R742.5;R-332

【共引文獻(xiàn)】

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4 尚晶;伴皮層下囊腫的巨腦性白質(zhì)腦病臨床及分子遺傳學(xué)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

5 郭志慧;星形膠質(zhì)細(xì)胞活化與表皮生長因子受體表達(dá)的相關(guān)性研究[D];南華大學(xué);2011年

6 劉世民;大鼠腦缺血模型評價(jià)及大鼠腦缺血慢性期GFAP、NSE、SYN、Nogo-A表達(dá)與神經(jīng)功能轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性[D];南昌大學(xué);2011年

7 張雪;全腦缺血再灌注損傷后大鼠海馬區(qū)Skp2的表達(dá)研究[D];華中科技大學(xué);2011年

8 鐘麗敏;中樞M受體參與毒血癥大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞激活及細(xì)胞因子分泌的研究[D];蘇州大學(xué);2011年

9 潘劍;大鼠脊髓半切損傷后腦和脊髓GFAP表達(dá)的變化[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

10 賈俊霞;胰甘油三酯脂酶在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷及體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)變化的研究[D];蘇州大學(xué);2010年

本文編號：1599178