本文關(guān)鍵詞：HCV病毒NS5B聚合酶抑制劑與靶標(biāo)相互作用的分子模擬研究　出處：《蘭州大學(xué)》2011年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：自從丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)發(fā)現(xiàn)至今,20多年過去了,丙型肝炎已經(jīng)成為了備受全球關(guān)注的、嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題,但是迄今為止還沒有預(yù)防HCV的疫苗上市,使得研究相關(guān)的藥物及疫苗迫在眉睫。然而耐藥性的出現(xiàn)成為了研究丙型肝炎藥物道路上的攔路虎。目前,HCV NS5B聚合酶已成為抗丙型肝炎病毒藥物研發(fā)中非常重要的靶標(biāo)之一,已有很多的抑制劑被開發(fā)出來,大部分抑制劑雖然具有良好的廣譜活性但由于耐藥性的原因先后被迫放棄,因此研究小分子抑制劑與HCV NS5B聚合酶突變前后的相互作用對于設(shè)計新抑制劑及其發(fā)現(xiàn)有重要的意義和價值。本論文通過分子模擬的方法對HCVNS5B聚合酶突變前后與小分子抑制劑的相互作用進(jìn)行研究,主要工作包括以下兩個方面： 1)對NS5B聚合酶的Ⅳ號活性口袋中一個剛進(jìn)入臨床實驗的抑制劑PF-00868554進(jìn)行了研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于423位的突變,導(dǎo)致423位的空間位阻變小,結(jié)合口J袋形狀發(fā)生變化,致使突變后配體小分子與蛋自相互作用變?nèi)酢１竟ぷ鲝姆肿铀綄ε潴w小分子與蛋白的相互作用進(jìn)行了解釋,為設(shè)計新的抑制劑提供理論依據(jù)。 2)針對NS5B聚合酶Ⅱ號活性口袋中小分子抑制劑苯并噻二嗪類化合物414和448位分別有突變的報道,本工作對小分子抑制劑NN2與NS5B聚合酶蛋白及其突變體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)NS5B聚合酶發(fā)生M414T突變后,由于受體氨基酸的體積變小,與小分子抑制劑NN2的相互作用減弱；當(dāng)發(fā)生W448H突變后,由于受體的靜電作用增強(qiáng),使得小分子抑制劑NN2中的四個環(huán)不再共平面,與NS5B聚合酶結(jié)合減弱。
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【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R373.21

【參考文獻(xiàn)】

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1 汪樺;薛小平;雷迎峰;;HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶和NS5B RNA聚合酶抑制劑的臨床研究進(jìn)展[J];世界華人消化雜志;2009年25期

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本文編號：1349908