本文關鍵詞：Bc110和PLCγ1在B細胞發(fā)育和功能中的作用　出處：《南京大學》2011年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： B細胞受體 信號通路 自身反應性B細胞 負選擇 Bcl10 PLCγ1

【摘要】：B細胞是淋巴細胞中通過分泌抗體而參與體液免疫的一類重要的細胞亞群。B細胞的發(fā)育是一個多步驟,循序漸進并且受到嚴格調控的過程。胚胎階段的B細胞的發(fā)育最初在胚胎肝臟中完成,隨后轉移至成年個體的骨髓中。在骨髓中,B細胞經歷pro-B細胞,pre-B細胞,immature B細胞階段后發(fā)育成熟進入外周淋巴器官脾臟中,繼續(xù)經歷transitional B細胞階段發(fā)育至成熟B細胞。成熟B細胞在遭遇抗原后發(fā)生抗原和B細胞受體結合并激活B細胞,活化的B細胞在B細胞受體信號引發(fā)的一系列生化和分子生物學水平的調控后成為具有強大抗體分泌能力的效應細胞漿細胞,另一部分活化的B細胞則轉化為記憶B細胞,為提供快速的二次免疫應答提供幫助。 為保證B細胞在能快速識別外源抗原從而有效地啟動免疫應答反應的同時不會對機體自身的組成部分展開攻擊而造成損傷,免疫系統(tǒng)采取了克隆刪除、受體重新編輯和B細胞無反應性等一系列針對自身反應B細胞的陰性選擇機制保證自身免疫耐受得以實現(xiàn)。在這個過程中,B細胞受體與自身抗原結合引發(fā)的BCR信號通路在決定B細胞進入陰性選擇的方式中起到了重要的調控作用。 本論文的第一部分即研究Bcl10在自身反應性B細胞的陰性選擇機制方面所起到的決定性作用。通過考察Bc110缺陷小鼠脾臟中無應答B(yǎng)細胞的數(shù)量和體內細胞凋亡水平,我們發(fā)現(xiàn)在Bcl10缺失條件下,無應答B(yǎng)細胞數(shù)量顯著減少,并且在脾臟所有B細胞類群中僅無應答B(yǎng)細胞在缺失Bcl10表現(xiàn)細胞凋亡水平上升,顯示在Bcl10缺失條件下自身反應性B細胞無法保持無應答B(yǎng)細胞類群,而是進入細胞凋亡程序而被克隆刪除。在IgHELtgsHELtg這樣一種研究自身反應性B細胞的誘導無應答過程的小鼠模型中我們也觀察到了同樣的表型。在體外培養(yǎng)條件下利用自身抗原HEL或anti-IgM刺激B細胞,在缺少Bcl10條件下B細胞呈高水平細胞凋亡。分子水平的實驗證明,Bcl10缺失后BCR受體交聯(lián)不能有效誘導B細胞表達促細胞存活蛋白Bcl-XL和A1,導致自身反應性B細胞因缺乏生存信號而被克隆刪除。因此,Bcl10通過調節(jié)自身反應性B細胞的細胞存活和凋亡決定了自身反應性B細胞的陰性選擇機制。 本論文第二部分為研究一個BCR信號通路中非常重要的信號蛋白PLCγ2的異構體：PLCγ1在B細胞的發(fā)育和功能中所起的作用。盡管現(xiàn)有研究認為PLCγ1主要參與TCR和其他生長因子受體的信號通路傳導,PLCyl在B細胞發(fā)育早期的高表達量顯示它對于B細胞發(fā)育早期可能起到了重要調控作用。利用造血系統(tǒng)特異性Cre表達系統(tǒng)MxCre和PLCγ1flox雜交小鼠的骨髓細胞移植入μMT小鼠后的嵌合小鼠作為研究對象,我們考察了B細胞特異性PLCγ1敲除對于各個B細胞類群的影響。實驗結果顯示,B細胞特異性的PLCγ1敲除導致嵌合小鼠脾臟和骨髓中mature B細胞在淋巴細胞中的比例和數(shù)量顯著下降,然而在脾臟中生發(fā)中心的B細胞的比例增加。后者導致B細胞特異性PLCγ1缺失的嵌合小鼠在參與免疫應答反應中反應增強,小鼠血清中抗體水平增加。另外,B細胞特異性PLCγ1缺失的嵌合小鼠表現(xiàn)出一定水平的自身抗體的增加和自身免疫性疾病的傾向。因此,B細胞特異性PLCγ1缺失影響了mature B細胞的產生和natureB細胞所參與的免疫應答反應。
[Abstract]:B cells are an important class of cell subgroups in the lymphocyte, which are involved in humoral immunity by secreting antibodies. The development of B cells is a multistep, step by step and strictly regulated process. The development of B cells at the embryonic stage was initially completed in the embryonic liver and then transferred to the adult's bone marrow. In bone marrow, B cells develop through maturation of pro-B cells, pre-B cells and immature B cells, and enter the spleen of peripheral lymphoid organs, and continue to undergo transitional B cell stage to mature B cells. Mature B cells in B cells after antigen encounter antigen and receptor binding and activation of B cells, the regulation of activated B cells in B cell receptor signaling triggered a series of biochemical and molecular biology level as effect of plasma cells with strong antibody producing ability, the other part of the activation of B cells into memory B cells, to help provide the two immune response quickly.
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R392

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本文編號：1342593