全世界均有該病分布,發(fā)病率約為每百萬人口中40~400例｡原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)是一種好發(fā)于中年女性的慢性進(jìn)行性自身免疫性膽汁淤積性肝病,病理上表現(xiàn)為進(jìn)行性膽管破壞,伴匯管區(qū)和匯管區(qū)周圍炎癥及肝纖維化,最終導(dǎo)致肝硬化｡我國尚缺乏確切的發(fā)病資料,既往認(rèn)為本病少見或罕見,近年來隨著對此病認(rèn)識的加深和診斷技術(shù)的提高,發(fā)現(xiàn)并不少見｡我們對44例PBC患者的臨床､免疫學(xué)和病理學(xué)特了解原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者的臨床､免疫學(xué)和病理學(xué)特點(diǎn)｡
回顧性分析44例PBC患者的一般資料､臨床特點(diǎn)､生化檢查､免疫學(xué)檢查､自身抗體和病理的結(jié)果｡44例PBC患者男女比例1∶7.8,發(fā)病年齡為(57.68±10.71)歲,首次發(fā)病診斷分別為肝功能異常(23例,52.27%)､肝硬化(11例,25.00%)､自身免疫性肝炎(2例,4.55%)等;臨床表現(xiàn)主要為乏力(25例,56.82%),皮膚瘙癢(17例,38.64%),黃疸(16例,36.36%),口干､眼干(15例,34.09%)等｡PBC重疊自身免疫性肝炎(AIH)7例(15.91%),合并其他自身免疫性疾病25例(56.82%),生化檢查顯示堿性磷酸酶(ALP)､γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽(GGT)水平升高,IgM升高明顯,自身抗體中以ANA､AMA､AMA-M2陽性者為主｡肝活檢25例,17例可見肝小葉內(nèi)散在點(diǎn)､片狀壞死,20例匯管區(qū)碎屑狀壞死,21例匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤,11例細(xì)小膽管增生,16例纖維組織增生,6例假小葉形成,6例膽管上皮變性,7例膽管炎性細(xì)胞浸潤,3例肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)見肉芽腫形成,5例小葉間膽管消失,3例羽毛狀變性,2例膽栓形成,6例小葉間膽管炎｡
PBC女性多見,發(fā)病和臨床表現(xiàn)無特異性,肝功能檢查以肝汁淤積為主,AMA､AMA-M2陽性可診斷｡肝組織學(xué)改變小葉間膽管炎､膽管數(shù)目減少,匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集､肉芽腫形成､細(xì)小膽管增生,以及肝細(xì)胞羽毛狀變性是主要病理特點(diǎn)｡點(diǎn)進(jìn)行分析｡

1資料與方法

1.1臨床資料
25例患者進(jìn)行了肝組織活檢,蠟塊包埋,切成4μm厚度切片,常規(guī)HE MassonCK19染色｡44例均為2000-01~2008-08我院確診為PBC的住院患者,其中男5例,女39例,男女比例為1∶7.80;發(fā)病年齡為(57.68±10.71)歲,其中男(52.71±9.96)歲,女(61.40±17.56)歲,男女發(fā)病年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)｡符合2000年美國肝臟病研究協(xié)會(AASLD)的PBC處理指南[4]｡

1.2方法
1.2.1肝功能檢查指標(biāo)
肝功能檢查采用美國BECKMAN COULTER公司生產(chǎn)的全自動免疫發(fā)光儀ACCESS測定,指標(biāo)主要包括:血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)參考值范圍(5~40 U/L)､天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)參考值范圍(13~35 U/L)､堿性磷酸酶(ALP)參考值范圍(40~150 U/L)､γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)參考值范圍(7~45 U/L)､總膽紅素(TBil)參考值范圍(2~25μmol/L)､直接膽紅素(DBil)參考值范圍(1.7~8μmol/LU/L)､總蛋白(TP)參考值范圍(65~85 g/L)､白蛋白(ALB)參考值范圍(40~55 g/L)､球蛋白(GLO)參考值范圍(20~40 g/L)､總膽汁酸(TBA)參考值范圍(0~10μmol/L)｡
1.2.2自身抗體的檢測
采用美國德靈公司BN-P全自動特種蛋白分析儀測定,指標(biāo)包括抗線粒體抗體(AMA)､AMA-M2､抗核抗體(ANA)､抗平滑肌抗體(SMA)､抗肝腎微粒體抗體(抗LAK)､抗肝特異性胞質(zhì)抗原型1抗體(抗LC1)､抗可溶性肝臟抗原抗體(抗SLA)､抗核糖體抗體(抗RNP)､抗著絲點(diǎn)抗體(抗ACA)､抗肝細(xì)胞膜抗體(抗LMA)､抗肝細(xì)胞膜特異性脂蛋白抗體(抗LSP)､抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)､抗SSA､抗SSB､抗Sm､抗SDNA､SCL-70､抗JO-1等,參考值范圍為陰性｡
1.2.3肝組織活檢

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示,用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義｡

2結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

首次發(fā)病診斷為肝功能異常者23例(52.27%);肝硬化者11例(25.00%);PBC者4例(9.09%);自身免疫性肝炎(AIH)､藥物性肝損害者各2例(4.55%);原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)､淋巴瘤者各1例(2.27%)｡24例(54.55%)平均誤診時間為(2.38±0.77)年,最長誤診時間為6年｡
主要癥狀為乏力25例(56.82%),皮膚瘙癢17例(38.64%),黃疸16例(36.36%),口干､眼干15例(34.09%),下肢水腫12例(27.27%),腹脹､納差各11例(25.00%),口苦､關(guān)節(jié)疼痛和嘔血黑便各5例(11.36%),齒齦出血4例(9.09%),惡心3例(6.82%),發(fā)熱､肝區(qū)不適各2例(4.55%)｡主要體征為肝大15例(34.09%),脾大14例(31.82%),猖獗齒4例(9.09%),黃色瘤2例(4.55%)｡PBC重疊AIH7例(15.91%),合并其他自身免疫性疾病25例(56.82%),其中干燥綜合征13例(29.55%),糖尿病3例(6.82%),甲狀腺機(jī)能減退癥､橋本氏甲狀腺炎､類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎各2例(4.55%),大動脈炎､皮膚淀粉樣變､腎病綜合征各1例(2.27%)｡合并有骨質(zhì)疏松者5例(11.36%)｡

2.2肝功能指標(biāo)

44例PBC患者ALT(60.14±53.35)U/L,AST(80.23±57.16)U/L,AST/ALT(1.67±1.25),ALP(310.64±211.17)U/L,GGT(217.26±204.69)U/L,TP(66.44±8.58)g/L,ALB(33.86±6.01)g/L,GLO(32.54±6.88)g/L,TBil(52.18±69.51)μmol/L,DBil(35.88±54.57)μmol/L,TBA(76.14±84.51)μmol/L｡其中有32例(72.73%)ALP高于正常值上限(ULN),ALP>3 ULN者12例(27.27%);38例(86.36%)GGT高于正常值上限,GGT>3 ULN者31例(70.45%);AST/ALT≥1者32例(72.73%),33例(75.00%)TBA高于正常值上限,22例(50.00%)TBil高于正常值上限,10例(22.72%)GLO高于正常值上限｡

2.3免疫學(xué)指標(biāo)

44例PBC患者IgG(1829.52±301.17)ng/ml,IgA(405.97±196.70)ng/ml,IgM(388.37±270.83)ng/ml,C3(102.50±24.66)mg/ml,C4(14.62±6.25)mg/ml｡其中24例(54.55%)IgM高于正常值上限,10例(22.73%)IgG高于正常值上限,7例(15.91%)IgA高于正常值上限｡C3､C4水平無明顯升高｡

2.4自身抗體檢測

44例PBC患者中ANA陽性為42例(95.45%),AMA陽性者40例(90.91%),AMA-M2陽性者40例(90.91%),抗SSA陽性者3例(6.82%),抗SSB陽性及抗RNP陽性者各1例(2.27%),其余抗體均陰性｡

2.5肝臟病理學(xué)改變
肝活檢25例患者中Ⅰ期8例,Ⅱ期7例,Ⅲ期5例,Ⅳ期5例｡17例患者可見肝小葉內(nèi)散在點(diǎn)､片狀壞死,20例患者匯管區(qū)碎屑狀壞死,21例患者匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤,11例患者細(xì)小膽管增生,16例患者纖維組織增生,6例患者假小葉形成,6例患者膽管上皮變性,7例膽管炎性細(xì)胞浸潤,3例肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)見肉芽腫形成,5例小葉間膽管消失,3例患者羽毛狀變性,2例膽栓形成,6例小葉間膽管炎｡

3討論

3.1在我國自身免疫性肝病既往未受重視,臨床易導(dǎo)致誤診
值得注意的是有15例(34.09%)患者以口干､眼干為主訴就診,進(jìn)一步檢查證實(shí)為PBC｡PBC作為自身免疫性肝病的一種,起病隱匿,有一個相對可以預(yù)測的演變過程,從無癥狀到有癥狀平均需6~8年,從出現(xiàn)癥狀到死亡平均8~10年,因此早期診斷尤為重要｡
本組資料中44例患者有54.55%存在不同時間的誤診,最長達(dá)6年之久｡在就診過程中,初診肝功能異常者23例,肝硬化者12例,其中5例以上消化道出血為主訴首診｡但我們也應(yīng)該看到隨著對疾病認(rèn)識的加深和診療水平的提高,有5例首診即考慮自身免疫性肝病｡
本資料結(jié)果顯示,男女比例為1∶7.8,好發(fā)年齡在50~70歲,與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符｡PBC患者以乏力､皮膚瘙癢為主要癥狀,本組資料中上述異常率分別為56.82%､38.64%｡除肝､脾腫大是PBC患者的主要體征外,如出現(xiàn)黃色瘤､猖獗齒應(yīng)考慮PBC可能｡骨質(zhì)疏松作為PBC的并發(fā)癥,與膽汁淤積有關(guān),文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者有14.3%存在骨質(zhì)疏松｡本組資料中骨質(zhì)疏松發(fā)病率為11.36%,比文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率低,與我們未將骨掃描作為常規(guī)檢查,僅在患者有癥狀時檢查有關(guān)｡

3.2實(shí)驗(yàn)室檢查
ALP和GGT升高是PBC最突
出的生化異常,一般可升高3~4倍,且可見于無癥狀患者及疾病早期｡大多數(shù)患者TBA升高,多數(shù)患者TBil升高,提示血清膽汁酸水平反映膽汁淤積的敏感性高于膽紅素｡ALT和AST有升高,但一般低于正常5 ULN,令人感興趣的是AST/ALT≥1的AIH患者達(dá)72.73%,這與常見的病毒性肝炎有所不同,提示PBC的肝損傷以肝內(nèi)膽汁淤積為主,肝細(xì)胞損害較輕｡另外免疫球蛋白尚有高IgG､IgM血癥,除重疊AIH外,球蛋白水平無明顯升高｡
血清AMA或AMA-M2陽性為PBC最突出的免疫學(xué)指標(biāo)異常,是最重要的早期診斷手段,其敏感性和特異性均超過90%[10]｡本組資料中AMA-M2陽性率90.91%,與文獻(xiàn)相符｡有5例患者AMA-M2陰性,但有典型肝內(nèi)膽汁淤積癥狀和生化改變,這部分患者行肝穿刺活檢組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)典型的PBC病理特征,也診斷為PBC,稱之為AMA陰性的PBC｡

3.3 PBC

常合并其他的自身免疫性疾病如干燥綜合征､硬皮病､橋本氏甲狀腺炎等,其中以干燥綜合征和甲狀腺疾病比較常見,發(fā)生率分別為31%和7%｡本組資料顯示PBC患者中56.82%存在其他類型自身免疫性疾病,其中合并干燥綜合征29.55%,與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符｡

3.4 PBC
患者大多數(shù)有特征性病理改變,即小葉間膽管炎､匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集､細(xì)小膽管增生､而匯管區(qū)有的小膽管消失,嚴(yán)重者呈現(xiàn)膽管消失綜合征｡表現(xiàn)為膽管改變?yōu)橹鞯牟±砀淖?尤其以小膽管明顯,與文獻(xiàn)報(bào)道相符｡病理診斷是診斷PBC尤其是AMA-M2陰性的PBC的確診依據(jù)｡
因此,對于ALP和(或)GGT持續(xù)升高的中年女性患者,要在排除病毒性肝炎､藥物及酒精性肝損害等常見原因基礎(chǔ)上,要高度考慮PBC可能,盡早進(jìn)行AMA及AMA-M2的測定,如有條件可行肝穿刺活組織病理學(xué)檢查來早期發(fā)現(xiàn)和確診PBC｡

參考文獻(xiàn)(略)

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本文編號：583150