本文關(guān)鍵詞：遺傳學(xué)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

戴寶生

克隆水稻分蘗的主控基因MOC1

據(jù)國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)2003年5月23日?qǐng)?bào)道，最近，我國(guó)科學(xué)家成功分離和克隆了水稻分蘗的主控基因MOC1，該成果是由中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育研究所李家洋院士及其合作者在國(guó)內(nèi)獨(dú)立完成的。該研究結(jié)果已發(fā)表在Nature，2003，422：618上，這是我國(guó)分子遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的第一篇源自國(guó)內(nèi)的Nature文章，標(biāo)志著我國(guó)植物功能基因研究取得了重大突破。

   分蘗是水稻等禾本科作物在發(fā)育過(guò)程中的一個(gè)重要的分枝現(xiàn)象，也是一個(gè)重要的農(nóng)藝性狀，它直接確定作物的穗數(shù)并進(jìn)而影響產(chǎn)量。雖然對(duì)水稻分蘗的形態(tài)學(xué)、組織學(xué)及突變體都有過(guò)很多描述，但是控制分蘗的分子機(jī)制一直沒(méi)有弄清。自1996年起，在國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和中國(guó)科學(xué)院的共同資助下，李家洋和中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院國(guó)家水稻研究所的錢前博士等開始進(jìn)行此方面的研究。經(jīng)過(guò)不懈努力，項(xiàng)目組鑒定了一株分蘗的極端突變體——單桿突變體MOC1。通過(guò)遺傳圖譜定位克隆技術(shù)，分離鑒定了在水稻分蘗調(diào)控中起重要作用的基因MOC1，它的缺失可造成分蘗的停止。進(jìn)一步的功能分析表明，該基因可編碼一個(gè)屬于GRAS家族的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子主要在腋芽中表達(dá)，功能是促進(jìn)分蘗和促進(jìn)腋芽的生長(zhǎng)。對(duì)這一重要基因的深入研究，將有望解釋禾本科作物分蘗調(diào)控的分子機(jī)制，對(duì)于水稻高產(chǎn)品種的培育有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值

走出“基因決定論”的誤區(qū)

自從基因一詞在20世紀(jì)初進(jìn)入科學(xué)家的詞匯表以來(lái)，它不僅是生物學(xué)家最為常用的詞匯之一，也成為當(dāng)今普通大眾最為熟悉的科學(xué)術(shù)語(yǔ)之一。隨著遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)步，人們不僅知道了基因的化學(xué)性質(zhì)——DNA序列，而且還認(rèn)識(shí)到了基因的功能——編碼蛋白質(zhì)的氨基酸序列。由此，逐漸形成了一種廣為流行的“基因決定論”：生命的各種性質(zhì)和活動(dòng)都是受基因控制的，甚至人類的精神活動(dòng)也在基因的控制之下。不久前，芬蘭赫爾辛基大學(xué)和瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員在某些患有誦讀困難的病人中，發(fā)現(xiàn)了一種名為“DYXC1”的基因發(fā)生了突變。也就是說(shuō)，人類的閱讀可能受到這種“DYXC1”基因的控制。不可否認(rèn)，基因?qū)ι哂蟹浅Ｖ匾淖饔�，基因的異常通常就�?huì)導(dǎo)致生命的異常。但是，作為開放的復(fù)雜系統(tǒng)，生命活動(dòng)從來(lái)就不是由一種因素就能完全決定的。當(dāng)前越來(lái)越多的證據(jù)，正在向“基因決定論”挑戰(zhàn)�？茖W(xué)家正在以一種全新的視野來(lái)理解生命現(xiàn)象。

不再是“垃圾

隨著基因組研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，在多細(xì)胞真核生物的基因組中，基因僅是其全部DNA序列的一小部分。在人類基因組中，全部基因序列只占基因組的2％左右�；蚪M內(nèi)的非基因序列曾一度被研究者稱為“垃圾DNA”（junk DNA）。這些“垃圾DNA”中至少有一半是重復(fù)序列。過(guò)去一直認(rèn)為這些重復(fù)序列沒(méi)有功能，只是一些自私的DNA序列，熱衷于自我擴(kuò)張。但近年來(lái)的研究表明，重復(fù)序列在生命活動(dòng)中有著重要的作用。

     真核生物的染色體通常都是線狀的，其末端由一段重復(fù)序列構(gòu)成，稱為。在染色體的穩(wěn)定和控制細(xì)胞的壽命方面都起著關(guān)鍵的作用，還有可能涉及癌癥的發(fā)生。在腫瘤細(xì)胞中，參與端粒復(fù)制的端粒酶具有異常的活性；如果用化合物抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性，就有可能殺死腫瘤細(xì)胞。目前許多制藥公司正在開發(fā)作為抗癌藥物的端粒酶抑制劑。

     在基因組的重復(fù)序列中有一個(gè)大家族，被稱為Alu家族。每一個(gè)Alu片段大約有300個(gè)核苷酸。在人類基因組中，大約有140萬(wàn)個(gè)Alu序列，占整個(gè)基因組的10％。隨著人類基因組全序列的測(cè)定，研究者對(duì)Alu家族的性質(zhì)有了深入的了解。人們發(fā)現(xiàn)，Alu片段在過(guò)去的3000萬(wàn)年間快速而大量地富集于基因組GC堿基含量高的區(qū)域內(nèi)，比GC貧乏區(qū)的Alu片段含量高13倍。有趣的是，GC富集的區(qū)域內(nèi)基因的密度也比GC貧乏區(qū)大。顯然，Alu序列與基因在基因組中的進(jìn)化可能有某種相關(guān)性。2003年5月，以色列科學(xué)家在美國(guó)《科學(xué)》周刊上發(fā)表了他們的研究結(jié)果，揭示出Alu片段在基因剪接（splicing）過(guò)程中插入到完整的mRNA中的分子機(jī)理，表明重復(fù)序列在進(jìn)化過(guò)程中可以用來(lái)幫助形成新基因。

不需要“序列”的遺傳

      隨便打開一本經(jīng)典遺傳學(xué)教科書，里面都明確寫著：遺傳的分子基礎(chǔ)是核酸，生命的遺傳信息儲(chǔ)存在核酸的堿基序列上。然而，隨著“表觀遺傳學(xué)”（epigenetics）的興起和有關(guān)研究工作的進(jìn)展，這種經(jīng)典的遺傳觀念正面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

      從遺傳學(xué)的角度來(lái)看，同卵雙生的孿生子具有完全相同的基因組。如果這兩個(gè)孿生子在同樣的環(huán)境下成長(zhǎng)，從邏輯上說(shuō)，倆人的氣質(zhì)和體質(zhì)應(yīng)該非常相似。但研究者發(fā)現(xiàn)，一些孿生子的情況并不符合預(yù)期的理論，往往在長(zhǎng)大成人后出現(xiàn)性格、健康方面的很大差異。這種反常現(xiàn)象長(zhǎng)期困擾著遺傳學(xué)家�，F(xiàn)在科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個(gè)體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為“表觀遺傳修飾”，并被認(rèn)為是導(dǎo)致遺傳物質(zhì)一致的孿生子出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因。

       腫瘤過(guò)去一直被認(rèn)為與基因突變有著密切的關(guān)系。研究者發(fā)現(xiàn)了許多促進(jìn)腫瘤發(fā)生的癌基因和抑制腫瘤形成的腫瘤抑制基因。但最近10多年來(lái)，通過(guò)對(duì)DNA甲基化模式的研究，人們發(fā)現(xiàn)許多種類的癌細(xì)胞都有著異常的DNA甲基化行為，腫瘤抑制基因常常被過(guò)量地甲基化而導(dǎo)致失去活性，而基因的DNA序列并不發(fā)生變化。此外，在結(jié)腸癌的細(xì)胞內(nèi)，一種編碼DNA損傷修復(fù)酶的基因“MLH1”由于甲基化而被抑制，從而引起了DNA損傷的增加。由此種種，科學(xué)家意識(shí)到，“表觀遺傳修飾”也是細(xì)胞癌變的一個(gè)重要原因。

      “表觀遺傳修飾”除了DNA甲基化這種主要的方式外，還有一種常見(jiàn)的方式是修飾染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)的DNA并非裸露，而是與組蛋白一起包裝成致密結(jié)構(gòu)的染色質(zhì)。不同的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)常常影響到基因的表達(dá)。通過(guò)乙酰化或磷酸化等化學(xué)方法對(duì)組蛋白進(jìn)行修飾，可以引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，從而導(dǎo)致基因活性的改變。

        重要的是，這些表觀遺傳修飾不僅影響著個(gè)體的發(fā)育與生長(zhǎng)，而且還可以在不改變DNA序列的情況下遺傳給下一代。澳大利亞科學(xué)家曾報(bào)道過(guò)這樣一個(gè)工作：一個(gè)遺傳完全一致的小鼠品系，其皮膚卻具有不同顏色，即取決于對(duì)一個(gè)基因的甲基化程度。這種皮毛顏色的性狀差異往往由母鼠傳遞給后代。不久前在果蠅的研究中，美國(guó)科學(xué)家也觀察到了類似的現(xiàn)象。由此，科學(xué)家提出了一門新的遺傳學(xué)——表觀遺傳學(xué)，研究在不改變DNA序列的情況下基因功能改變的機(jī)制，以及這種改變?cè)谟薪z分裂和減數(shù)分裂過(guò)程中的遺傳機(jī)理。

       表觀遺傳學(xué)使人們對(duì)基因組的認(rèn)識(shí)又增加了一個(gè)新視點(diǎn)：對(duì)基因組而言，不僅僅是序列包含遺傳信息，而且其修飾也可以記載遺傳信息。這種在基因組的水平上研究表觀遺傳修飾的領(lǐng)域被稱為“表觀基因組學(xué)”（epigenomics）。1999年歐洲的生物學(xué)家成立了一個(gè)“人類表觀基因組聯(lián)合研究體”（Human Epigenome Consortium，HEC），開始了表觀基因組的研究。

離不開的環(huán)境

       以上的討論，，不論是“垃圾DNA”還是“表觀遺傳修飾”，始終是在遺傳物質(zhì)——核酸的層面上展開。然而我們不要忘記，這一切活動(dòng)都離不開生物體的內(nèi)外環(huán)境。在經(jīng)典的遺傳學(xué)教科書里，都寫著這樣一條公式：表型＝基因型＋環(huán)境。不過(guò)，在大多數(shù)研究者的心目中，環(huán)境只是一個(gè)被動(dòng)的因素，僅僅是為基因的功能實(shí)現(xiàn)提供相應(yīng)的物質(zhì)條件。這里依然保持著一種線性思維和簡(jiǎn)單的因果推理，即基因決定蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)決定性狀。隨著系統(tǒng)生物學(xué)的出現(xiàn)和復(fù)雜性觀念的形成，可以認(rèn)為，在一個(gè)復(fù)雜的生命系統(tǒng)中，基因是否發(fā)揮作用和基因作用的最終結(jié)果（表型）是什么，都與環(huán)境的動(dòng)力學(xué)特性有著密切的關(guān)系。

       這些動(dòng)力學(xué)性質(zhì)在生物體的各種層次由不同的分子網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)。在基因組到轉(zhuǎn)錄組之間，由基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)以及各種小分子RNA調(diào)節(jié)基因的活動(dòng)和轉(zhuǎn)錄。在轉(zhuǎn)錄組到蛋白質(zhì)組之間，由蛋白質(zhì)的翻譯后修飾以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)給予控制。在蛋白質(zhì)組與代謝組之間，主要是細(xì)胞的能量代謝和物質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)參與協(xié)調(diào)。這種種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)與動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)的綜合作用導(dǎo)致了特定的細(xì)胞行為或個(gè)體表型。

   這種基因與環(huán)境的關(guān)系在復(fù)雜性疾病上有著明顯的反映。首先，一個(gè)國(guó)家的疾病譜和發(fā)病率在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生巨大改變的現(xiàn)象表明，環(huán)境對(duì)疾病有著巨大的影響，因?yàn)槿巳旱倪z傳素質(zhì)在短期內(nèi)是比較穩(wěn)定的。對(duì)結(jié)腸癌、中風(fēng)、冠心病和II型糖尿病等多種復(fù)雜性疾病的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，至少70％的患者表現(xiàn)出各種不良的“環(huán)境因素”，如偏食、超重、不運(yùn)動(dòng)和抽煙。而且，如果對(duì)不良生活習(xí)慣加以改變，就可以大大地降低這些疾病的發(fā)生。例如，不抽煙，少喝酒，良好的飲食以及適量的運(yùn)動(dòng)，可以讓冠心病和中風(fēng)的患病率降低70％。也許可以這樣說(shuō)，越是復(fù)雜的性狀或行為，環(huán)境發(fā)揮的作用就越強(qiáng)、越重要。

在“基因決定論”的背后，隱藏著一個(gè)重要的，長(zhǎng)期以來(lái)爭(zhēng)執(zhí)不休的問(wèn)題：環(huán)境的作用能否改變個(gè)體的遺傳特性，并傳遞給下一代？這種被稱為“拉馬克學(xué)說(shuō)”（Lamarckism）的觀點(diǎn)一直被正統(tǒng)的生物學(xué)家拒之門外，但現(xiàn)實(shí)的生命世界又一次次地把這個(gè)話題送到研究者的視線內(nèi)。瑞典一個(gè)科學(xué)家小組曾在2002年11月發(fā)表了一項(xiàng)研究，他們的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，對(duì)于生于1890—1920年的瑞典男人的孫輩而言，如果其祖父在青少年期間吃得很好，那么孫輩因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饑餓中長(zhǎng)大的，那么孫輩死于心臟病的機(jī)會(huì)就很少。也就是說(shuō)，祖父輩的飲食狀態(tài)影響到了孫輩的健康狀態(tài)。從這個(gè)例子可以得到這樣一種結(jié)論：個(gè)體在發(fā)育和生長(zhǎng)過(guò)程中獲得的環(huán)境影響，被遺傳給了后代。從這里可以引申出一個(gè)更根本的問(wèn)題：什么決定基因。大自然（環(huán)境）如此豐富多彩、如此變化不停，很難想象，對(duì)于一個(gè)開放的復(fù)雜生命系統(tǒng)，不會(huì)打上它的烙印。也許這是一個(gè)“先有雞還是先有蛋”的進(jìn)化論問(wèn)題，但不論怎樣，基因不會(huì)代表一切，更不能決定一切�！�

他山之石，可以攻“異”——化學(xué)遺傳學(xué)漫談

遺傳學(xué)的基本研究對(duì)象是生物體內(nèi)的各種變異，包括宏觀水平如個(gè)體或細(xì)胞的形態(tài)變化，以及分子水平如基因或蛋白質(zhì)的突變。一般說(shuō)來(lái)，基因的突變是引起個(gè)體性狀改變的根源。因此，遺傳學(xué)家的主要任務(wù)是通過(guò)研究基因的變異來(lái)發(fā)現(xiàn)基因的功能。自20世紀(jì)初現(xiàn)代遺傳學(xué)誕生以來(lái)，在一個(gè)世紀(jì)的時(shí)間內(nèi)，生物學(xué)家們發(fā)展出了許多研究基因突變的遺傳學(xué)方法，揭示了眾多基因的功能。然而，隨著后基因組時(shí)代的到來(lái)，人們已不再滿足于傳統(tǒng)的遺傳學(xué)手段，希望有一種能夠快速、大規(guī)模研究基因突變的方法。由此，一門新興交叉科學(xué)——化學(xué)遺傳學(xué)（chemical genetics）便應(yīng)運(yùn)而生，利用大量的小分子化合物去研究基因的功能。

雙 向 選 擇

   傳統(tǒng)的遺傳學(xué)手段大致可以分為“正向遺傳學(xué)”（forward genetics）和“反向遺傳學(xué)”（reverse genetics）兩類。正向遺傳學(xué)是指，通過(guò)生物個(gè)體或細(xì)胞的基因組的自發(fā)突變或人工誘變，尋找相關(guān)的表型或性狀改變，然后從這些特定性狀變化的個(gè)體或細(xì)胞中找到對(duì)應(yīng)的突變基因，并揭示其功能。例如遺傳病基因的克隆。反向遺傳學(xué)的原理正好相反，人們首先是改變某個(gè)特定的基因或蛋白質(zhì)，然后再去尋找有關(guān)的表型變化。例如基因剔除技術(shù)或轉(zhuǎn)基因研究。簡(jiǎn)單地說(shuō)，正向遺傳學(xué)是從表型變化研究基因變化，反向遺傳學(xué)則是從基因變化研究表型變化。

   化學(xué)遺傳學(xué)也同樣繼承了這兩種不同的研究策略。正向的化學(xué)遺傳學(xué)采用各種小分子化合物處理細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)表型變異，然后經(jīng)過(guò)篩選，尋找小分子作用的靶標(biāo)（通常是蛋白質(zhì)）。一個(gè)正向化學(xué)遺傳學(xué)研究范例來(lái)自哈佛大學(xué)的科學(xué)家，他們采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞為篩選模型，觀察了上萬(wàn)種化合物對(duì)細(xì)胞分裂的影響，從中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能強(qiáng)烈抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞分裂的化合物monastrol；進(jìn)一步的研究揭示，monastrol專一地抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白Eg5[1]。

   反向的化學(xué)遺傳學(xué)采用了反向遺傳學(xué)的思路，從基因或蛋白質(zhì)與小分子化合物的相互作用來(lái)研究基因或蛋白質(zhì)對(duì)表型的影響，從而找到這些生物大分子的功能。反向化學(xué)遺傳學(xué)的起源可以追溯到20世紀(jì)初期德國(guó)生物學(xué)家埃爾利希（P. Ehrlich），他提出了受體（receptor）的概念：一個(gè)特定的蛋白質(zhì)可以與一個(gè)小分子相結(jié)合；這種蛋白質(zhì)被稱為受體，與之結(jié)合的小分子被稱為配體（ligand）。今天，埃爾利希的觀點(diǎn)已經(jīng)被生物學(xué)家廣為認(rèn)同，人們甚至認(rèn)為每一個(gè)蛋白質(zhì)可能都有一個(gè)特定的小分子。事實(shí)上，化學(xué)遺傳學(xué)的主要目標(biāo)就是要為每一個(gè)基因找到相應(yīng)的小分子化合物。反向化學(xué)遺傳學(xué)的一個(gè)成功的例子是，美國(guó)科學(xué)家采用一種化合物PD184352篩選與其作用的蛋白激酶，發(fā)現(xiàn)它可以專一地抑制一種調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的蛋白激酶MEK1；進(jìn)一步的研究表明它可阻礙結(jié)腸癌的生長(zhǎng)，從而揭示出MEK1在腫瘤的形成中有著重要作用[2]。

“化 學(xué) 銀 行”

   隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施和后基因組時(shí)代的來(lái)臨，經(jīng)典的遺傳學(xué)研究已走向規(guī)模化、系統(tǒng)化。其標(biāo)志之一，就是出現(xiàn)了存儲(chǔ)成千上萬(wàn)基因信息和序列的數(shù)據(jù)庫(kù)——“基因銀行”（GenBank）�；瘜W(xué)遺傳學(xué)也被烙上了同樣的標(biāo)記。2001年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬的國(guó)家癌癥研究所（NCI）啟動(dòng)了一個(gè)計(jì)劃，希望全世界的科學(xué)家將所有小分子化合物的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)效應(yīng)或與蛋白質(zhì)作用的信息，存入一個(gè)公共的數(shù)據(jù)庫(kù)。這個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)被稱為“化學(xué)銀行”（ChemBank）。預(yù)計(jì)在第一年為該計(jì)劃投入1000萬(wàn)美元，以后逐年增大投入。NCI的所長(zhǎng)克勞斯勒（R. Klausner）認(rèn)為，通過(guò)實(shí)施“化學(xué)銀行”計(jì)劃，人們就可以系統(tǒng)地尋找和分析能夠作用于蛋白質(zhì)或細(xì)胞的具有生物活性的化合物。

   開展化學(xué)遺傳學(xué)研究的關(guān)鍵之一是要有大量的不同結(jié)構(gòu)的化合物供篩選。monastrol就是從含有16320種小分子的化合物庫(kù)中篩選得到的。新興的組合化學(xué)顯然是化學(xué)遺傳學(xué)獲得海量小分子化合物的核心技術(shù)。它的原理是，在同一個(gè)化學(xué)反應(yīng)體系中加入不同的結(jié)構(gòu)單元，利用這些結(jié)構(gòu)單元的排列組合，就能夠系統(tǒng)地合成大量的化合物。此外，現(xiàn)代化學(xué)合成技術(shù)的改進(jìn)和發(fā)展，也為化學(xué)遺傳學(xué)奠定了良好的基礎(chǔ)。

   要想從上萬(wàn)種甚至上百萬(wàn)種小分子化合物組成的化合物庫(kù)中篩選出有效的分子，顯然需要高通量的篩選方法，涉及到自動(dòng)化、微量化和圖像處理等各種高技術(shù)的運(yùn)用。以微量化為例，1970年代分析一個(gè)化合物樣品需要的體積是0.3毫升左右，1990年代減少到10微升，而最近幾年已發(fā)展到只需要0.1微升。目前，人們針對(duì)兩種不同的化學(xué)遺傳學(xué)需求發(fā)展出了不同的高通量篩選方法。正向化學(xué)遺傳學(xué)采用的是基于細(xì)胞的高通量篩選方法：將多細(xì)胞生物的某種細(xì)胞或單細(xì)胞生物體如細(xì)菌作為篩選模型，應(yīng)用大規(guī)模平行檢測(cè)技術(shù)，同時(shí)分析成千上萬(wàn)種化合物對(duì)細(xì)胞形態(tài)或活性的影響。而反向化學(xué)遺傳學(xué)則是采用以蛋白質(zhì)為靶標(biāo)的高通量篩選方法，將特定的蛋白質(zhì)植入具有96個(gè)孔或更多孔的培養(yǎng)皿，然后通過(guò)測(cè)定酶反應(yīng)或結(jié)合能力，尋找與蛋白質(zhì)發(fā)生作用的化合物。一般從1萬(wàn)到100萬(wàn)個(gè)化合物中，可以篩選到10到100個(gè)潛在的配體。

取 長(zhǎng) 補(bǔ) 短

   經(jīng)典遺傳學(xué)研究手段在長(zhǎng)達(dá)一個(gè)世紀(jì)的實(shí)踐中取得了巨大的成績(jī)，至今依然是生命科學(xué)研究中一個(gè)重要組成部分。但是，經(jīng)典遺傳學(xué)的研究具有一些先天不足之處。首先，遺傳突變通常是不可逆的，尤其是多細(xì)胞生物的基因突變。其次，絕大部分突變是不可控的，它們的活性無(wú)法按照研究者的愿望進(jìn)行轉(zhuǎn)換；即使有一些條件型突變，如溫度敏感型突變，對(duì)溫度的改變不僅僅影響突變，而且會(huì)影響到有機(jī)體的整體變化。此外，遺傳突變的生物學(xué)效應(yīng)比較緩慢，對(duì)于細(xì)胞內(nèi)一些快速化學(xué)反應(yīng)如信號(hào)傳遞，很難及時(shí)檢測(cè)。遺傳突變通常是質(zhì)的改變——蛋白質(zhì)活性的增加或喪失，難以研究其動(dòng)態(tài)變化或動(dòng)力學(xué)過(guò)程。最后，由于哺乳動(dòng)物具有繁殖緩慢、個(gè)體大、巨大的雙倍體基因組等特性，使得應(yīng)用遺傳學(xué)手段變得非常困難。

   化學(xué)遺傳學(xué)正好可以在一定程度上補(bǔ)償這些經(jīng)典遺傳學(xué)研究的缺憾�；瘜W(xué)遺傳學(xué)的手段是可控的和可逆的——可以隨時(shí)加入或除去化合物，從而啟動(dòng)或中斷特定的反應(yīng)。大多數(shù)小分子化合物對(duì)蛋白質(zhì)的作用非�？欤瑥亩梢赃M(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)。此外，通過(guò)控制化合物的濃度，可以對(duì)其作用的靶分子的動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行分析�；瘜W(xué)遺傳學(xué)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，一個(gè)同樣的化合物，可以被廣泛地用于影響各種不同生物體的某一種過(guò)程或功能�；瘜W(xué)遺傳學(xué)的方法也基本上不受物種的限制，既可以用于低等生物，也可以高等生物。

   不久前，人們?cè)谘芯考?xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，把經(jīng)典遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)的研究方法結(jié)合起來(lái)，實(shí)現(xiàn)了優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，蛋白激酶起著非常關(guān)鍵的作用。由于所有的蛋白激酶都有一個(gè)非常保守的ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域，抑制蛋白激酶活性的小分子化合物通常是非專一性的：一種化合物可以抑制許多蛋白激酶的活性。為了尋找只作用于某一種蛋白激酶的專一性抑制劑，美國(guó)科學(xué)家發(fā)明了一種技術(shù)：首先用經(jīng)典遺傳學(xué)的方法把某種蛋白激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)上的一個(gè)氨基酸進(jìn)行突變，制造出一個(gè)保持激酶活性但空間結(jié)構(gòu)改變的突變型激酶，隨后合成一系列可專門結(jié)合這一突變激酶的化合物，并篩選出只抑制人工突變蛋白激酶，而不抑制其野生型或其他蛋白激酶的小分子化合物[3]。這一方法不僅為在體內(nèi)研究各種蛋白激酶的功能提供了有用的工具，還表明經(jīng)典遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)的結(jié)合有可能為生命科學(xué)開拓更大的研究空間。

   化學(xué)遺傳學(xué)不僅是化學(xué)與生物學(xué)聯(lián)姻的產(chǎn)物，也是基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究嫁接的成果。制藥公司的目的通常是獲得治療疾病的藥物——絕大多數(shù)都是小分子化合物。因此，現(xiàn)代化的制藥公司一直采用大規(guī)模篩選小分子化合物的方法，去尋找具有藥效的候選化合物，并且常常收集有數(shù)百萬(wàn)種化合物。在早些時(shí)候，這類化合物庫(kù)是不出售的，學(xué)術(shù)界的研究人員無(wú)從進(jìn)行大規(guī)模篩選的研究工作。現(xiàn)在，隨著化合物庫(kù)的商品化，科學(xué)家可以開展相關(guān)的研究了。從另一方面來(lái)說(shuō)，化學(xué)遺傳學(xué)研究所獲得的成果——小分子化合物及其生物學(xué)效應(yīng)，除了被用來(lái)揭示生命的基本活動(dòng)規(guī)律外，還可能成為候選藥物。也就是說(shuō)，化學(xué)遺傳學(xué)的研究活動(dòng)不是單純的基礎(chǔ)研究，而與應(yīng)用緊密相聯(lián)。所以很多大型制藥公司都非常關(guān)注化學(xué)遺傳學(xué)。例如，哈佛大學(xué)在成立一個(gè)以從事化學(xué)遺傳學(xué)為核心的“化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所”時(shí)，著名的默克制藥公司(Merck)就成為了該所的主要贊助者之一。可以說(shuō)，化學(xué)遺傳學(xué)的出現(xiàn)把傳統(tǒng)的學(xué)術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室引進(jìn)了藥物開發(fā)的戰(zhàn)場(chǎng)。

>>>點(diǎn)擊到論壇討論>>>

相關(guān)新聞

  本文關(guān)鍵詞：遺傳學(xué)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。