本文關(guān)鍵詞：生物工程學(xué)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

當(dāng)前，合成生物學(xué)家們正在學(xué)著將微生物和單細胞生物轉(zhuǎn)化為高產(chǎn)工廠，通過重建它們的新陳代謝，生產(chǎn)有價值的商品，如精細化學(xué)品、藥物和生物燃料。為了加快我們對最有效率的生產(chǎn)者的識別，哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的研究人員，描述了這個過程的新方法，并展示了“遺傳編碼的熒光生物傳感器，如何可以在記錄時間內(nèi)，產(chǎn)生和檢測一種代謝途徑的數(shù)十億個變體”。這些討論結(jié)果分別發(fā)表在《Trends in Biotechnology》和《PNAS》雜志。

隨意修補微生物新陳代謝來生產(chǎn)有用產(chǎn)物的生物技術(shù)專家們，是通過所謂的“設(shè)計-建立-測試周期”的鏡頭來研究工程過程。這個想法是，這個周期的多次迭代，最終可讓我們識別哪些遺傳和代謝因素組合可產(chǎn)生最高水平的所需藥物或化合物。然而，這個周期的有效性的關(guān)鍵在于，構(gòu)建和測試變體的最大數(shù)量的能力；最后，這些變體中只有少數(shù)會產(chǎn)生在工業(yè)上有吸引力的數(shù)量的產(chǎn)品。

在《Trends in Biotechnology》發(fā)表的論文中，Wyss研究所的科學(xué)家George Church和Jameson Rogers，展示了當(dāng)前最先進的設(shè)計，同時構(gòu)建和測試了許多變體，這種方法，生物工程師稱之為“多路復(fù)用”。著名遺傳學(xué)George M. Church是哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)教授、Wyss研究所的核心成員。他被譽為是個人基因組學(xué)和合成生物學(xué)的先鋒。1984年，Church和Walter Gilbert發(fā)表了首個直接基因組測序方法，該文章中的一些策略現(xiàn)在仍應(yīng)用在二代測序技術(shù)中。此外，如今的多重化分子技術(shù)和條碼式標(biāo)簽也是他發(fā)明的，Church還是納米孔測序技術(shù)的發(fā)明者之一。相關(guān)閱讀：科學(xué)家稱基因工程正站在革命新前沿；Nature：遺傳學(xué)大牛刷新CRISPR基因編輯記錄；遺傳學(xué)大牛再發(fā)重要突破：雙功能CRISPR-Cas9。

生物工程學(xué)家們深入地了解了這些代謝途徑在生化水平上是如何發(fā)揮作用的，并具有所有必需酶的許多DNA編碼序列。借助于計算工具處理這些序列，并用越來越多的遺傳元件調(diào)節(jié)它們的表達，他們獲得了幾乎無限種可能性。同樣地，技術(shù)的革命性進步——能夠合成和操作DNA，使他們能夠構(gòu)建數(shù)十億種微生物，每一種都包含一個獨特設(shè)計的變體。

Rogers說：“實現(xiàn)高通量工程周期的真正瓶頸在于測試步驟。目前的技術(shù)，使科學(xué)家可能評估的數(shù)量限制在數(shù)百個，甚至可能是一千個，每天不同的設(shè)計。通常，必需的檢測是艱苦的，容易出現(xiàn)用戶錯誤�！�

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Church和Rogers討論了“基因編碼的生物傳感器如何可以幫助工程師克服這個障礙”。這種生物傳感器，通過把一種微生物所產(chǎn)生的理想產(chǎn)物，與一種抗生素抗性基因的表達結(jié)合起來，這樣就只有高生產(chǎn)者生存。另外，一種熒光蛋白的表達，可被用來從更少生產(chǎn)性的大種群中，高速分選出稀有的、但高生產(chǎn)性的候選者。

Church說：“現(xiàn)在，我們開發(fā)出了兩種類型的遺傳編碼生物傳感器，我們可以關(guān)閉一個完全復(fù)用的工程周期的循環(huán)。這使得我們能夠在更大的廣度和深度上，，探討特定代謝途徑的設(shè)計空間。特別是，熒光生物傳感器，使我們能夠使用一種全新的管道工程，在該過程的任何時候觀察到代謝產(chǎn)物的水平，具有非凡的敏感性和能力，用于進一步操縱工程周期�！�

Church的研究小組早期進行的研究證明，采用一種抗生素選擇為基礎(chǔ)的生物傳感器，通過幾輪“設(shè)計-建立-測試”循環(huán)，可以提高細菌生產(chǎn)的有商業(yè)價值的化學(xué)品水平。2月8日，Church和Rogers在《PNAS》上發(fā)表論文，報道了這種熒光生物傳感器提供給生物工程師的獨特優(yōu)勢。

Rogers說：“我們的熒光生物傳感器，是圍繞著‘直接感知有商業(yè)價值代謝物的蛋白質(zhì)’而建立的。這些傳感器蛋白可打開一個熒光報告蛋白的表達，從而導(dǎo)致與工程細胞內(nèi)產(chǎn)生的化學(xué)品數(shù)量成比例的細胞亮度。我們可以實時、明顯地看到合成發(fā)生時有用化學(xué)品的生物產(chǎn)量，并從數(shù)十億個候選者中分離出生產(chǎn)性最高的�！�

采用這種策略，Wyss研究所的科學(xué)家建立了熒光生物傳感器，用于生產(chǎn)高吸水性聚合物和丙烯酸酯這樣的塑料，它們可以制造一系列產(chǎn)品。事實上，這項研究建立了第一個工程途徑，能夠用普通的糖類生產(chǎn)出丙烯酸鹽，而不是以前必需的石油化合物。

Wyss研究所創(chuàng)始董事Donald Ingber指出：“這種新的傳感器技術(shù)，將可能徹底改革從工業(yè)制造藥物到醫(yī)學(xué)的代謝工程領(lǐng)域，它不依賴于化石燃料來生產(chǎn)藥物產(chǎn)品和化學(xué)品，因此可能對我們的環(huán)境產(chǎn)生積極的影響�！�

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