本文關鍵詞：印記基因，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《復旦大學》 2010年

印記基因SLC22A18在乳腺癌組織中的表達及其預后價值的研究

賀黌裕  

【摘要】：背景：基因組印記是指來自父方和母方的一對等位基因,其中一方發(fā)生DNA修飾導致單等位基因表達,發(fā)生修飾的基因不表達,未修飾的基因表達。印記基因相當于功能上的單倍體,僅一次突變就使該基因失活,從而導致腫瘤。SLC22A18是位于人類染色體1 1p15.5的父源印記基因,影響細胞生長、胚胎發(fā)育。印記基因發(fā)生突變或印記異常后使抑癌印記基因活性喪失,促癌印記基因雙等位基因表達,基因產物成倍增加,細胞增殖過度促使腫瘤形成,促進腫瘤發(fā)展。SLC22A18是成人肺的腫瘤抑制基因和胎兒腎印記性腫瘤抑制基因。本試驗的目的是研究SLC22A18基因與乳腺癌生物學行為的相關性,測定SLC22A18在乳腺良性疾病及乳腺癌組織中的表達情況,探討其與乳腺癌預后的關系。 第一部分不同轉移力乳腺癌細胞株的SLC22A18表達差異及侵襲能力差異 目的：研究SLC22A18在不同轉移力的乳腺癌細胞株MDA-MB-231、MCF-7中表達差異,評估此兩種細胞株的侵襲能力差異。 方法：應用熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應方法和蛋白質印記方法檢測MDA-MB-231細胞株和MCF-7細胞株的RNA和蛋白質的表達。用transwell方法評估此兩種細胞株的侵襲能力。 結果：MDA-MB-231細胞和MCF-7細胞,SLC22A18 RNA和蛋白質表達均有差異。高轉移的乳腺癌細胞株MDA-MB-231 SLC22A18表達少,穿過膜的細胞數多,侵襲能力強；低轉移的乳腺癌細胞株MCF-7 SLC22A18表達多,穿過膜的細胞數較少,侵襲能力弱。t值為21.0,P=0.004。 小結：印記基因SLC22A18可能作為一個抑癌基因影響乳腺癌的侵襲。 第二部分SLC22A18過表達穩(wěn)轉細胞株的鑒定及SLC22A18過表達后對細胞侵襲能力的影響 目的：建立SLC22A18過表達穩(wěn)轉細胞株(U-231,U-7),并對其進行鑒定。比較穩(wěn)轉株與未處理細胞株侵襲能力(MDA-MB-231, MCF-7)的差異性。 方法：SLC22A18過表達穩(wěn)轉細胞株為復旦大學法醫(yī)學實驗室提供。應用蛋白質印記方法鑒定穩(wěn)轉株蛋白質表達情況。用transwell方法評估此穩(wěn)轉細胞株和未處理細胞株侵襲能力的變化。 結果：U-231穩(wěn)轉株與對照組MDA-MB-231相比,其SLC22A18蛋白表達明顯上調,表達有差異。U-7穩(wěn)轉株與對照組MCF-7相比,其SLC22A18蛋白表達明顯上調,表達有差異。高轉移力乳腺癌細胞株在SLC22A18表達上調(U-231)后與未處理的MDA-MB-231相比,穿過膜的細胞數減少,分別為25.33個和59.33個,t值為12.424,P值為0.000,差異有統(tǒng)計學意義。 小結：U-231,U-7穩(wěn)轉株構建成功,SLC22A18表達上調后,乳腺癌細胞的侵襲能力減弱。在兩種不同轉移力的細胞株上都有體現。SLC22A18作為一個抑癌基因,上調其表達后,抑癌功能增強,減弱了腫瘤的侵襲能力。 第三部分乳腺腫瘤組織中SLC22A18表達水平與臨床病理學特征相關性 目的：分析乳腺癌的臨床病理學特征與SLC22A18蛋白表達量的關系。 方法：收集復旦大學附屬中山醫(yī)院普外科2005年1月-2008年3月間住院的194例乳腺腫瘤石蠟標本,其中良性腫瘤38例,乳腺癌156例。用免疫組化法檢測SLC22A18蛋白的表達,用計算機圖像分析軟件檢測計算腫瘤標本中SLC22A18蛋白表達的相對量。根據患者病理學特征進行分組。采用軟件SPSS17.0對數據進行統(tǒng)計分析,評價SLC22A18表達與乳腺癌生物病理學特征的相關性。 結果：1)乳腺良性腫瘤中SLC22A18表達水平明顯高于乳腺癌組織。2)SLC22A18表達水平與乳腺癌患者的患病年齡無關。3)SLC22A18表達水平與乳腺癌腫瘤大小呈負相關。腫瘤直徑小于2cm組的SLC22A18表達水平高于腫瘤直徑2-5cm組和大于5cm組,腫瘤直徑2-5cm組的SLC22A18表達水平高于大于5cm組,差異有統(tǒng)計學意義。4)無脈管內癌栓的癌組織中SLC22A18表達水平高于有脈管內癌栓組。5)SLC22A18在有淋巴結轉移的乳腺癌中表達水平較低。以乳腺癌淋巴結轉移個數(pN區(qū)域淋巴結病理分期)分組,無淋巴結轉移組的SLC22A18表達水平高于淋巴結轉移1-3個組和10個以上組,差異有統(tǒng)計學意義,有淋巴結轉移的各組間腫瘤組織的SLC22A18表達水平差異無統(tǒng)計學意義。6)以乳腺癌患者的雌孕激素受體和HER-2的免疫組化指標為分組指標,ER,PR及HER-2各自的分組中的SLC22A18表達水平差異無統(tǒng)計學意義。7)乳腺癌SLC22A18表達水平與腫瘤分化程度、腫瘤類型無明顯關系。8)SLC22A18表達水平隨臨床TNM分期的增加而遞減。 結論：乳腺良性腫瘤組織中SLC22A18表達水平明顯高于乳腺癌,且隨著乳腺癌的臨床分期和惡性程度的增高,SLC22A18的表達明顯下降,并且在癌發(fā)生淋巴轉移后SLC22A18表達下降更明顯。 第四部分SLC22A18表達水平在乳腺癌預后價值的研究 目的：研究印記基因SLC22A18是否與乳腺癌患者術后復發(fā)轉移相關,鑒定SLC22A18是否能作為一個獨立的預后因子預測乳腺癌患者的復發(fā)轉移。 方法：對所有石蠟標本患者進行術后隨訪,記錄首次出現復發(fā)轉移的時間、無病生存時間和總生存時間。以免疫組化所測得的SLC22A18表達的相對量的中位數將所有病例分組。采用軟件SPSS17.0統(tǒng)計分析。用Kaplan-Meier方法分析患者復發(fā)轉移的情況；用log-rank檢驗比較患者無病生存分布。用壽命表法估計各分組患者的1年、2年的無病生存率。COX模型進行多因素回歸分析,辨認預測預后的因素。 結果：生存分析Kaplan-Meier累積生存函數圖和log-rank檢驗表明SLC22A18低表達組的術后無病生存時間少于高表達組。Cox Regression風險比例模型分析SLC22A18低表達組和高表達組的術后復發(fā)轉移的相對危險度為2.624：1。COX模型多因素回歸分析結果提示SLC22A18分組和組織學分級與乳腺癌復發(fā)轉移相關,SLC22A18低表達組復發(fā)風險是高表達組的2.624倍,組織學分級高組復發(fā)風險是組織學分級低組的2.065倍。 小結：乳腺癌原發(fā)灶的SLC22A18表達水平與患者的預后相關,SLC22A18高表達的乳腺癌患者術后的復發(fā)轉移風險較小。SLC22A18作為抑癌基因參與乳腺癌的發(fā)病過程,檢測SLC22A18的表達有助于乳腺癌預后的判定。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：復旦大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2010
【分類號】：R737.9
【目錄】：

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