本文關鍵詞：發(fā)酵工程　　

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關鍵詞：發(fā)酵工程,抗體疫苗,張嗣良教授

精誠所至鑄就輝煌

1963年，張嗣良以優(yōu)異成績畢業(yè)于我國第一個抗生素制造專業(yè)——華東化工學院抗生素制造工學專業(yè)。他曾先后擔任華東化工學院化學合成制藥教研組主任，華東化工學院制藥廠廠長兼總工程師，華東化工學院生化工程研究所所長，華東理工大學生物工程學院副院長、教授，華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室副主任，國家生化工程技術研究中心(上海)主任，上海國強生化工程裝備有限公司總經(jīng)理等職務。

張嗣良教授是我國現(xiàn)代發(fā)酵工程研究領域的重要開拓者之一，可以說，張教授的工作履歷實際上也真實地記錄了我國發(fā)酵工程發(fā)展的歷史。他在解決實際工程問題的過程中凝煉出科學問題，通過基礎研究、關鍵共性技術研究及發(fā)酵產(chǎn)品的應用技術研究，將生命科學和工程學研究相結合，解決了一系列重大工程問題，其研究成果曾獲4項國家科技進步二等獎。

我國當代發(fā)酵工程每一項重大的技術進步都凝聚著他的心血與汗水。如今普遍實現(xiàn)的發(fā)酵過程在線計算機控制的第一個開拓者便是張嗣良教授，后來他又作為國家醫(yī)藥總局計算機推廣領導小組領導人員將這項技術在全國推廣。10多年前，張教授突破了傳統(tǒng)的思維框架，，大膽地提出了一個新的顛覆性方法，一舉改變了我國落后的發(fā)酵工藝研究與過程優(yōu)化技術，該方法現(xiàn)已成為通用技術并在國內(nèi)產(chǎn)生了重大效益。近年來，為了克服落后的發(fā)酵過程逐級放大技術，他又引進化學工程計算流體力學研究與生理特性研究相結合，發(fā)展了新的生物反應器放大技術，可一次成功放大7000倍，這樣我國發(fā)酵工業(yè)界可以毫不費力地建造起巨型發(fā)酵罐，我國從此甩掉了技術落后的“帽子”而成為世界上第一發(fā)酵大國。為了把國外進口裝置的昂貴價格打壓下去，他積極致力于商品化發(fā)酵工程裝置的現(xiàn)代化研究，終于形成了我國自己的支撐工業(yè)裝備體系。他積極致力于用于抗體疫苗生產(chǎn)的大規(guī)模動物細胞培養(yǎng)研究，設計建造出了我國自己的動物細胞反應器。他呼吁可持續(xù)發(fā)展，努力推進生物基化學品和生物能源研究，并做出了具體的研究貢獻。他呼吁加強生物過程傳感器研究，由此形成了尾氣質譜儀、活細胞傳感器、穩(wěn)定性同位素過程代謝流研究等國家級攻關課題，動員了我國一批儀表企業(yè)或研究單位投身于為發(fā)酵工程研究提供先進儀器儀表。由于張嗣良教授的積極努力，在我國立項啟動了國家重大科學儀表設備開發(fā)專項《高通量優(yōu)選儀器開發(fā)及應用》。總經(jīng)費高達一個多億的高通量篩選工作也是他所支持的來自全國各部門的各有關課題組承擔的，他希望以此形成我國自己的高性能菌株篩選平臺技術，使我國從發(fā)酵大國向發(fā)酵強國邁進。隨著生物技術的迅速發(fā)展，面對生物過程大數(shù)據(jù)時代，如何走出思維的困境和不開悟，張教授提出不要被自己固有的思維方式所困住，在我國最早提出了生物過程系統(tǒng)生物學研究，必須轉型研究與發(fā)展。

這不懈的推動和努力，反映了張嗣良教授50多年所取得的主要成績，毋庸置疑他是我國發(fā)酵工程科技領域“泰斗式”的人物。他對生物技術產(chǎn)業(yè)化所做出的突出貢獻，也得到了中央有關領導的積極肯定。

研精覃思不懈探索

在張嗣良教授從事發(fā)酵過程工程研究漫長的50多年里，他做出的一項重要研究就是把發(fā)酵過程研究的多尺度工程學方法與生物學研究相結合，從而實現(xiàn)了發(fā)酵過程優(yōu)化與放大。

生命科學和生物技術的發(fā)展，使得人們對細胞生理代謝特性和微觀調(diào)控機理的認識變得越來越清晰，但人們對細胞內(nèi)所有基因表達等機制的全局了解是有難度的，即發(fā)酵過程局部與全局、靜態(tài)與動態(tài)優(yōu)化的關系就成為發(fā)酵工程技術進步的難點。張教授的研究工作證實了原有的基于宏觀動力學的工程學方法有著很大局限性。他首先以新的思維方法，從工程科學方法上入手，再與生命科學研究相結合，形成了多尺度生物過程優(yōu)化理論與方法，由此可在眾多因素中找出發(fā)酵過程優(yōu)化調(diào)控時的敏感生理狀態(tài)或操作參數(shù)，實現(xiàn)了過程的優(yōu)化與放大。為此，形成了生物過程時空多尺度的有關理論與方法，并重點解決了以下幾個關鍵共性技術問題。

張嗣良教授開發(fā)了用于細胞生理代謝特性檢測分析技術與方法，為建立發(fā)酵過程多尺度相關分析提供數(shù)據(jù)基礎。先后建立了用于細胞生理代謝參數(shù)檢測的先進傳感技術平臺、用于細胞生理參數(shù)相關分析的模型、基于13C微觀代謝流分析方法、發(fā)酵過程數(shù)據(jù)處理和遠程分析的計算機互聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)等。在多尺度參數(shù)相關方法的指導下，開發(fā)出計算機實時數(shù)據(jù)處理軟件，以參數(shù)相關特征為依據(jù)，在海量數(shù)據(jù)中探明過程優(yōu)化關鍵參數(shù)，進而指導發(fā)酵工藝、設備設計或菌種改造。這些技術與方法在青霉素、乳酸、紅霉素等大宗發(fā)酵產(chǎn)品的工業(yè)生產(chǎn)上得到了成功應用，為華北制藥[0.61%資金研報]等企業(yè)的技術進步做出了重要貢獻。

基于微觀與宏觀相結合的發(fā)酵過程代謝流分析，實現(xiàn)菌體細胞微觀代謝特性的宏觀觀測與調(diào)控。張嗣良教授提出了兩種基本方法：其一，是按照多尺度關聯(lián)與調(diào)控的要求，采集發(fā)酵過程宏觀與微觀參數(shù)，研究宏觀細胞生理狀態(tài)、反應器流場狀態(tài)特征與微觀機制的關聯(lián)；其二，實現(xiàn)分批發(fā)酵動態(tài)13C微觀代謝流測量及實驗室聯(lián)動發(fā)酵罐同步培養(yǎng)，通過參數(shù)關聯(lián)分析，實現(xiàn)發(fā)酵過程優(yōu)化。如基于此項技術的某制藥廠的維生素B12生產(chǎn)的重大突破。

張教授還建立了大型生物反應器流場特性與細胞生理特性研究相結合的發(fā)酵過程放大技術。目前發(fā)酵過程放大時主要采用化學工程相似論分析法，由于實際效果差，不得不采用人工經(jīng)驗逐級放大方法。張嗣良教授認識到生物反應器中存在溫度、基質濃度、剪切和溶解氧濃度等的流場分布，通過與細胞之間的相互作用而最終對生理代謝產(chǎn)生影響，因而提出了反應器流場特性與細胞生理特性研究相結合的發(fā)酵過程放大技術。通過采用計算流體力學（CFD）進行流場特性研究，再與多尺度參數(shù)相關分析相結合，把實驗室研究所得的敏感生理參數(shù)用于工業(yè)規(guī)模放大。目前有關這方面的工作已逐漸被工廠企業(yè)與設計部門所接受，成為現(xiàn)代發(fā)酵工程放大設計的基本方法。

以上研究成果已發(fā)表論文190多篇，其中SCI收錄70余篇，有關核心技術和產(chǎn)品工藝技術等獲授權發(fā)明專利20項。張嗣良教授于2003年出版了專著《多尺度微生物過程優(yōu)化》，受到了有關專家的高度評價。他于2004年與2010年兩次應邀為Springer出版的國際著名年刊AdvBiochemEng/Biotech撰寫專集，其中“AMulti-ScaleStudyofIndustrialFermentationProcessesandTheirOptimization”一文，成為該刊年度下載率最高的章節(jié)。他的研究成果“基于過程參數(shù)相關的發(fā)酵過程優(yōu)化與放大技術”獲2002年國家科技進步二等獎。為進一步推廣與普及這些新技術、新方法，張教授主編的“十一五”全國統(tǒng)編教材《發(fā)酵工程原理》收集了有關最新的理論方法和實例，反映了新的發(fā)酵工程技術體系。

智慧凝聚精彩綻放

張嗣良教授在科學研究的基礎上，積極把理論研究成果運用到生產(chǎn)實際中去。他在醫(yī)藥和輕工食品產(chǎn)品中大力開展發(fā)酵過程優(yōu)化與放大技術研究，形成了一系列發(fā)酵產(chǎn)品生產(chǎn)的新工藝和新方法，取得了重要的社會經(jīng)濟效益。

他積極在醫(yī)藥領域研制發(fā)酵產(chǎn)品�！捌呶濉惫リP期間，張教授主持谷氨酸與青霉素發(fā)酵過程計算機控制課題研究；“八五”期間，他在華北制藥集團進一步實現(xiàn)青霉素發(fā)酵過程優(yōu)化，解決了過程不平穩(wěn)問題，達到63000u/m1的國際水平。又在西安利君制藥集團紅霉素發(fā)酵攻關中，發(fā)現(xiàn)了黃豆粉作為碳源使用后引起的次級代謝調(diào)控問題，打破了我國長期徘徊在5000u/ml左右達20年之久的落后局面。接著他又以華北制藥廠的青霉素發(fā)酵為目標，通過補糖操作、菌體生長與排氣二氧化碳的非穩(wěn)定性相關分析，使發(fā)酵單位由4.8萬提高到6.3萬U/ml，這項成果于1997年榮獲國家科技進步二等獎，并多次獲得省部級科技進步獎�！笆晃濉逼陂g在國家“863”和“973”項目進一步的支持下，經(jīng)過他的進一步研究，形成了過程研究的多尺度理論方法與應用，例如頭孢菌素C發(fā)酵的代謝特性RQ值的跨尺度分析，使企業(yè)的年生產(chǎn)能力幾乎翻了一番；維生素B12的動態(tài)13C微觀代與宏觀代謝流相關分析，使發(fā)酵單位提高了兩倍以上；以上技術還推廣到克拉維酸等十多種產(chǎn)品的研制上。鑒于張嗣良教授的發(fā)酵技術研究成果對我國生物醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)所做出的重大貢獻，2004年其成果被中國藥學會發(fā)展基金會授予“中國藥學發(fā)展獎”。

張嗣良教授還積極將研究成果運用到輕工、食品領域，研制出多種發(fā)酵產(chǎn)品。他首先在廣東星湖公司“新型食品添加劑呈味核苷酸二鈉關鍵生產(chǎn)工藝技術”的研究中，從反應器宏觀代謝流差異發(fā)現(xiàn)了鳥苷發(fā)酵微觀尺度細胞代謝流的遷移，最終使生產(chǎn)水平翻番，打破了日本、韓國的技術壟斷，使瀕臨停產(chǎn)的中國企業(yè)重獲國際競爭力，該項目成果于2004年獲國家科技進步二等獎。聚乳酸（PLA）是全球矚目的替代石油基塑料的生物制品，其中乳酸的生產(chǎn)成本與質量是關鍵技術之一，張嗣良教授通過多尺度方法研究，實現(xiàn)了以微耗氧率（OUR）與RQ值為依據(jù)的乳酸發(fā)酵過程代謝變化的快速診斷，進而實現(xiàn)了高效生產(chǎn)。在檸檬酸發(fā)酵過程研究時，他通過在線參數(shù)與回補途徑機制發(fā)現(xiàn)，實現(xiàn)在線優(yōu)化并提高產(chǎn)率；葡萄糖酸鈉發(fā)酵時實現(xiàn)半連續(xù)發(fā)酵，產(chǎn)能翻一番；通過重要的生物基化學品聚羥基丁酸酯（PHB）在線參數(shù)相關分析調(diào)控，縮短了發(fā)酵周期與降耗�；蚬こ讨菜崦甘侵匾臏p少磷污染的飼料添加劑，通過相關分析解決了高耗氧、甲醇防爆及計算機流加工藝，成功實現(xiàn)了國內(nèi)最大規(guī)模利用基因工程菌的規(guī)�；a(chǎn)。2009年以來，在宜都東陽光公司實施的紅霉素發(fā)酵新工藝和系統(tǒng)集成研究中，張嗣良教授通過流場特性與生理特性研究相結合，形成了目前世界上規(guī)模最大的370m3高耗氧罐紅霉素發(fā)酵工藝流程設計與放大，打破了國外公司的壟斷。他率領團隊研制的“基于細胞生理與過程信息處理的工業(yè)發(fā)酵優(yōu)化新技術”推廣到10余家大型企業(yè)集團和研究單位，三年間產(chǎn)生的可統(tǒng)計經(jīng)濟效益達30億元以上，為此2011年再次榮獲國家科技進步二等獎。他的研究成果也再度引起了國際企業(yè)的關注與重視，如與世界著名的荷蘭DSM公司的合作研究成果獲得了高度評價。鑒于對生物過程工程技術的貢獻，張嗣良教授2012年被化學化工學會授予侯德榜科技成就獎。鑒于在“十一五”期間的貢獻，科技部在召開的科技表彰大會上授予張嗣良領導的研究團隊為“十一五”國家科技計劃執(zhí)行優(yōu)秀團隊獎，張嗣良教授本人被授予“十一五”國家科技計劃執(zhí)行突出貢獻獎。

崇高品質誨人不倦張嗣良教授不僅對我國發(fā)酵工程產(chǎn)業(yè)化科學研究做出了突出貢獻，幾十年來他還堅持教學第一線，潛心于學科建設和人才培養(yǎng)。作為學科帶頭人，他參與建設、領導的“生物反應器工程國家重點實驗室”和“國家生化工程技術研究中心（上海）”，因此在同行中享有重要的學術地位。領銜的國家工程技術研究中心曾先后完成代謝流測量與大容量計算機相結合的發(fā)酵中試系統(tǒng)、帶pH測量與補料控制的搖床、高性能大型發(fā)酵罐制造與控制系統(tǒng)研制、發(fā)酵過程數(shù)據(jù)分析軟件包與遠程診斷等，促進了我國生物反應器裝備技術的現(xiàn)代化改造。他精心培養(yǎng)出了一大批學術骨干及企業(yè)技術骨干，其中包括“863”主題專家、“973”首席科學家、長江學者、博士研究生等。他領導的發(fā)酵工程博士點在全國輕工技術與工程學科評比中名列前茅。他領銜建設了“發(fā)酵工程”國家精品課程，主編的《發(fā)酵工程原理》教材受到各界的廣泛好評。他把自己多年來研究出的科技成果毫無保留地奉獻給國家，運用到企業(yè)的科技進步中去。他把核心技術整理后，舉辦了20多期學習班，培養(yǎng)企業(yè)骨干1000多人次，受到企業(yè)的熱烈歡迎。張嗣良教授誨人不倦、兢兢業(yè)業(yè)的工作精神，得到校內(nèi)師生的交口稱贊。1993年他榮獲全國優(yōu)秀教師，2001年被授予上海市優(yōu)秀共產(chǎn)黨員稱號，2004年又被授予上海市勞動模范稱號。人們敬佩他，是因為他從來不計較個人的得失，他總是把工作看得至高無上。

張嗣良教授今年已70多歲了，應是享受晚年和天倫之樂的時候，但許多事還是找到他。如國家重大科學儀表設備開發(fā)專項《高通量優(yōu)選儀器開發(fā)及應用》啟動，由于我國在該技術剛處于起步，課題技術跨度大，需要有對課題理解深刻和多學科交叉造詣的科學家作為技術牽頭，希望張教授作為首席科學家，此外，上海市成立生物制造研究院，也邀請作為首席，張嗣良教授都婉言拒絕，認為年事已大也不符合國家關于科技項目管理制度。后來又欣然接受，這是因為國家急需，又是大家信任和愿意接受協(xié)調(diào)，由此過渡一下可培養(yǎng)出一批年輕骨干隊伍。

鑒于張嗣良教授的巨大貢獻，學校推薦他為上海市科技功臣候選人。為了推進發(fā)酵工程作為新興學科發(fā)展，有關組織和院士又多次推薦他為工程院院士候選人，雖然都沒有選上，但他還是一如既往的發(fā)揮作用。至今張嗣良教授還戰(zhàn)斗在指導生產(chǎn)第一線，目前他正在指導的有青年教師帶領一批碩博研究生為山東某工廠企業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)打翻身仗，如果成功的話生產(chǎn)能力將翻幾番；有植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)及其反應器研究，正在為某企業(yè)建立我國第一個植物細胞生物反應器車間——某瀕危植物細胞大規(guī)模培養(yǎng)技術而努力；在上海市奉賢國家高新技術開發(fā)區(qū)，他與他的團隊正在落實建設工藝、工程、裝備一體化的生物過程研究基地，在近一萬平米的建筑面積上建立今后將與幾十個生物技術產(chǎn)品公司的聯(lián)系，解決生物過程優(yōu)化放大與工廠企業(yè)急需的人才培養(yǎng)問題。還準備與深圳的華大基因聯(lián)手建立從基因到工業(yè)生物過程的研究與產(chǎn)業(yè)化平臺；在與國際上著名生物技術跨國公司帝斯曼公司（DSM）合作研究時，發(fā)現(xiàn)生物過程研究作為生物技術產(chǎn)業(yè)化的核心內(nèi)容已在歐美國家引起高度重視，就極力鼓勵青年教師和學生向這方面發(fā)展；隨著近年來合成生物學研究的興起，張嗣良教授經(jīng)常應邀作為專家參加有關“973”項目討論與學習，他再次預感到發(fā)酵工程研究的未來使命，大膽提出除了原有組學研究外，還應加強以生物過程研究為對象的基因、轉錄、表達、代謝流等為主體的縱向技術研究的重要性，提出了“合成生物學之我見”的著文。張嗣良教授這種總是把國家利益看得高于一切，在他心靈的天平上，個人利益永遠要服從國家利益，受到了大家的尊重。

御海凌風，豪情譜華章，五十華載，創(chuàng)新鑄輝煌。作為我國杰出的工程科學技術專家，張嗣良教授將繼續(xù)努力，為發(fā)展我國的發(fā)酵工程事業(yè)做出自己更大的貢獻。（生物谷Bioon.com）

(責任編輯：lishuheng)

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