本文關(guān)鍵詞：他莫昔芬激活ERα36增強(qiáng)乳腺癌轉(zhuǎn)移及其機(jī)制研究

  更多相關(guān)文章： 雌激素受體ERα36 他莫昔芬 轉(zhuǎn)移 乳腺癌干細(xì)胞

【摘要】：他莫昔芬屬于選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM),是乳腺癌內(nèi)分泌輔助治療的一線藥物。然而,原發(fā)性和獲得性他莫昔芬耐藥導(dǎo)致的乳腺癌轉(zhuǎn)移和死亡,嚴(yán)重制約了患者的生存預(yù)期。隨著對(duì)乳腺癌他莫昔芬耐藥的機(jī)制研究的逐漸深入,目前公認(rèn)最核心的原因是雌激素受體(ERα)及其相關(guān)通路的異常調(diào)控。多項(xiàng)研究表明,ERα66的變化可能均與他莫昔芬耐藥相關(guān):包括ERα66表達(dá)缺失,突變或翻譯后修飾等。雌激素受體α36(ERα36)是已知的ERα66變異體,但是ERα36參與乳腺癌他莫昔芬治療抵抗的機(jī)制仍然知之甚少。乳腺癌干細(xì)胞(CSCs)為我們認(rèn)識(shí)乳腺癌的進(jìn)展提供了新的視角。乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)記物為CD44+/CD24-/low/ESA+或ALDH1high。雌二醇和他莫昔芬處理均可以促進(jìn)正常乳腺上皮干細(xì)胞和乳腺癌干細(xì)胞數(shù)量及比例增加。但是,乳腺癌CSCs并不表達(dá)ERα66。所以,尚不清楚雌二醇或者他莫昔芬調(diào)控乳腺癌CSCs的作用靶點(diǎn)及具體機(jī)制。因此,研究他莫昔芬誘導(dǎo)乳腺癌CSCs功能維持的分子機(jī)制具有重要的價(jià)值。ERα36是ERα家族成員,屬于ERα66剪接體,在ALDH1high的乳腺癌CSCs上呈現(xiàn)顯著高表達(dá)。既往研究顯示,ERα36與雌激素基因組和非基因組信號(hào)通路均有相關(guān)性,通過(guò)PI3K/Akt和MAPK/ERK途徑,激活下游激酶如c-Jun N-末端激酶(JNK)和細(xì)胞內(nèi)Ca2+動(dòng)員活性,參與乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲活性。ERα36在乳腺正常腺體與乳腺癌組織有廣泛的表達(dá),并且呈現(xiàn)出一定的分布規(guī)律。因此,ERα36應(yīng)該具有更廣泛的病理生理學(xué)活性。對(duì)乳腺癌惡性生物學(xué)行為的調(diào)控機(jī)理,尤其是乳腺癌干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制需要深入研究。ERα66是臨床選擇他莫昔芬進(jìn)行內(nèi)分泌治療的唯一生物標(biāo)志物。臨床試驗(yàn)表明,他莫昔芬可能誘導(dǎo)具有CSC表型的侵襲性腫瘤進(jìn)展。因此,對(duì)于乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療用藥,也需要進(jìn)一步的分子分型以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。因此,本研究中,基于ERα36膜定位受體,我們利用熒光激活細(xì)胞分選(FACS)技術(shù),從乳腺癌異質(zhì)細(xì)胞群中分選獲得了ERα36+細(xì)胞,研究了他莫昔芬治療期間,由ERα36驅(qū)動(dòng)乳腺癌轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象與機(jī)制。此外,我們建立了乳腺癌標(biāo)本數(shù)據(jù)庫(kù),結(jié)合詳細(xì)的臨床信息,徹底地研究了ERα36的表達(dá)分布特點(diǎn)及其臨床意義。本課題的主要研究?jī)?nèi)容和主要結(jié)果結(jié)論如下:一、多中心大樣本人乳腺癌研究顯示erα36高表達(dá)的乳腺癌患者預(yù)后不良,他莫昔芬治療增加erα36陽(yáng)性乳腺癌的轉(zhuǎn)移。1.erα36高表達(dá)乳腺癌是轉(zhuǎn)移和預(yù)后差的標(biāo)志物我們利用erα36的特異肽段構(gòu)建了特異性erα36單克隆抗體。運(yùn)用免疫組化技術(shù),檢測(cè)了四個(gè)獨(dú)立研究隊(duì)列合計(jì)1537例乳腺癌組織的erα36表達(dá)情況,并建立了乳腺癌研究數(shù)據(jù)庫(kù)(http://swcc.xnyy.cn/clinical)。我們證明了erα36+的腫瘤患者更傾向于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,且生存期縮短,erα36的表達(dá)是乳腺癌預(yù)后差的危險(xiǎn)因素。2.他莫昔芬治療會(huì)增加erα36+乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移,縮短生存預(yù)期我們探討了erα36表達(dá)與乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)的轉(zhuǎn)移的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)相比患者erα36-腫瘤患者,erα36+腫瘤患者接受他莫昔芬治療后無(wú)轉(zhuǎn)移生存期明顯縮短(mfs)。此外,相比未接受他莫昔芬治療erα36+乳腺癌患者,接受他莫昔芬治療后mfs顯著縮短。對(duì)342例erα36和erα66雙陽(yáng)性乳腺癌患者的多元回歸分析顯示,他莫昔芬治療對(duì)該群患者dfs和mfs呈負(fù)性影響。通過(guò)分析另外三個(gè)獨(dú)立樣本組,我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)erα36+患者與erα36-患者接受他莫昔芬治療反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比為13.67(95%ci,3.31-56.45)。erα36+腫瘤患者接受他莫昔芬治療相比在其他療法的風(fēng)險(xiǎn)比為3.21(95%ci,1.38?7.44)。進(jìn)一步提示erα36參與了他莫昔芬誘導(dǎo)的乳腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展。3.芳香化酶抑制劑治療使erα36+乳腺癌患者受益通過(guò)對(duì)erα36和erα66雙陽(yáng)性乳腺癌患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),使用ais治療后其無(wú)轉(zhuǎn)移生存期比他莫昔芬治療組顯著延長(zhǎng)。而且,接受ais治療的erα36+和erα36-乳腺癌患者,其mfs并沒(méi)有顯著的差異�；貧w分析表明,他莫昔芬治療降低了erα66+/erα36+的絕經(jīng)后乳腺癌患者dfs,說(shuō)明芳香化酶抑制劑可以改善erα36+陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后。二、他莫昔芬可以激活erα36+乳腺癌細(xì)胞的惡性表型1.他莫昔芬激活erα36增加乳腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移我們構(gòu)建了不同erα36表達(dá)水平的乳腺癌細(xì)胞,在體內(nèi)、體外他莫昔芬的處理下,erα36+乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力,提示他莫昔芬可激活erα36增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞惡性生物學(xué)表型。2.erα36參與維持乳腺癌干細(xì)胞特性通過(guò)對(duì)高表達(dá)erα36的乳腺癌細(xì)胞的干性特征檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)erα36陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的自我更新能力、成瘤能力和侵襲轉(zhuǎn)移能力。通過(guò)對(duì)臨床標(biāo)本的進(jìn)一步檢測(cè),我們發(fā)現(xiàn)erα36與乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)記物aldh1a1存在顯著的共表達(dá)現(xiàn)象,高度提示erα36可能在乳腺癌干細(xì)胞的維持中發(fā)揮作用。3.他莫昔芬增強(qiáng)erα36+細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性,增加aldh1a1的表達(dá)我們檢測(cè)了他莫昔芬對(duì)高表達(dá)erα36的乳腺癌細(xì)胞的干性特征檢測(cè)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明,他莫昔芬可以顯著提高erα36+細(xì)胞的自我更新能力。并且,顯著富集了乳腺癌aldh1high亞群,并且直接增加了aldh1a1基因的表達(dá)。三、他莫昔芬激活erα36,后者上調(diào)aldh1a1的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)。1.他莫昔芬激活erα36參與雌激素基因組信號(hào)通路的調(diào)控通過(guò)對(duì)4-oht處理的mcf-7-erα36+/-細(xì)胞的基因表達(dá)分析,我們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞粘附分子(cams)家族受到顯著調(diào)控,而且干性相關(guān)基因在erα36+細(xì)胞呈現(xiàn)顯著高表達(dá)。更重要的是,erα36+細(xì)胞低表達(dá)erα66基因,但是他莫昔芬處理后,雌激素/erα基因組信號(hào)通路的靶基因顯著高表達(dá)。2.他莫昔芬激活erα36調(diào)節(jié)aldh1a1表達(dá)既往研究對(duì)erα36能否與配體結(jié)合仍存在爭(zhēng)議。我們采用計(jì)算模擬的方法和配體結(jié)合實(shí)驗(yàn),證明了他莫昔芬和17-β雌二醇可以與erα36的結(jié)合。在他莫昔芬處理后20-40分鐘,我們檢測(cè)到erα36從膜或細(xì)胞質(zhì)向胞核轉(zhuǎn)位。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明erα36-ser132的磷酸化在erα36的細(xì)胞核轉(zhuǎn)位中發(fā)揮重要作用。發(fā)生核轉(zhuǎn)位的erα36可以與基因組的ere位點(diǎn)結(jié)合,發(fā)揮核轉(zhuǎn)錄因子的活性,直接調(diào)控aldh1a1的轉(zhuǎn)錄。四、抑制aldh1a1或靶向erα36減少他莫昔芬誘發(fā)乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移使用二乙氨基苯(deab)或雙硫侖(ds)抑制aldh1a1的活性,我們發(fā)現(xiàn)兩者均可以顯著降低乳腺癌細(xì)胞的自我更新能力、成瘤能力和侵襲轉(zhuǎn)移能力。另外,我們使用erα36單克隆抗體同樣可以顯著抑制erα36介導(dǎo)的乳腺癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。我們的研究結(jié)果支持靶向aldh1a1或erα36進(jìn)行cscs靶向治療,兩者具有潛在的臨床治療價(jià)值。綜上所述,本研究的主要結(jié)論是:一、從機(jī)制研究方面,我們首次發(fā)現(xiàn)他莫昔芬可以結(jié)合并激活erα36,調(diào)控雌激素基因組信號(hào)通路,上調(diào)乳腺癌干細(xì)胞aldh1a1的表達(dá)。1.erα36可以與配體(雌二醇和他莫昔芬)結(jié)合,而且他莫昔芬可以發(fā)揮激活劑活性;2.erα36通過(guò)配體依賴的方式激活基因組信號(hào)通路,磷酸化后發(fā)生核轉(zhuǎn)位,發(fā)揮核轉(zhuǎn)錄因子的活性;3.erα36可以直接調(diào)控aldh1a1的表達(dá),來(lái)維持乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力。二、從病理診斷方面,我們發(fā)現(xiàn)erα36在乳腺癌表達(dá)對(duì)乳腺癌分子分型的價(jià)值,并對(duì)內(nèi)分泌治療藥物選擇提供了依據(jù)。1.ERα36是乳腺癌轉(zhuǎn)移新的分子標(biāo)志物,提示ERα36+乳腺癌是乳腺癌的重要分子亞型;2.他莫昔芬治療可以促進(jìn)ERα36陽(yáng)性乳腺癌的轉(zhuǎn)移,提示他莫昔芬應(yīng)該從ERα36+乳腺癌的治療藥物中剔除。三、從治療新策略方面,我們發(fā)現(xiàn)ERα36和ALDH1A1均可以作為靶向乳腺癌干細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)。1.ERα36陽(yáng)性乳腺癌對(duì)芳香化酶抑制劑的治療敏感,是內(nèi)分泌治療藥物選擇的重要依據(jù);2.靶向ALDH1A1和ERα36可以顯著控制乳腺癌的轉(zhuǎn)移,是潛在的預(yù)防治療乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要靶點(diǎn)。上述研究不僅揭示了ERα36介導(dǎo)他莫昔芬促乳腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,而且為乳腺癌分子分型和個(gè)體化治療新方法提供了重要依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：雌激素受體ERα36 他莫昔芬 轉(zhuǎn)移 乳腺癌干細(xì)胞
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表5-7
• 英文摘要7-12
• 中文摘要12-16
• 前言16-18
• 第一章 乳腺癌ERα36的表達(dá)與內(nèi)分泌治療預(yù)后的相關(guān)性分析18-54
• 1 材料與方法19-27
• 2 結(jié)果27-50
• 2.1 ERα36抗體特異性與應(yīng)用性檢驗(yàn)結(jié)果27-29
• 2.2 ERα36表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后的分析29-36
• 2.3 腎腫瘤ERα36的表達(dá)與臨床預(yù)后分析36-42
• 2.4 ERα36~+乳腺癌患者內(nèi)分泌治療與臨床預(yù)后關(guān)系42-50
• 3 小結(jié)50-52
• 4 討論52-54
• 第二章 他莫昔芬增強(qiáng)ERα36~+乳腺癌細(xì)胞的惡性表型并富集腫瘤干細(xì)胞54-88
• 1 材料與方法55-65
• 2 結(jié)果65-83
• 2.1 他莫昔芬增強(qiáng)ERα36陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖侵襲能力65-74
• 2.2 ERα36參與維持乳腺癌干細(xì)胞特性74-82
• 2.3 他莫昔芬增強(qiáng)ERα36~+細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性82-83
• 3 小結(jié)83-85
• 4 討論85-88
• 第三章 他莫昔芬激活ERα36調(diào)控ALDH1A1表達(dá)而維持乳腺癌細(xì)胞干性88-116
• 1 材料與方法89-100
• 2 結(jié)果100-112
• 2.1 ERα36參與由雌激素或他莫昔芬誘導(dǎo)的ALDH1A1表達(dá)100-107
• 2.2 他莫昔芬激活ERα36調(diào)節(jié)ALDH1A1表達(dá)107-112
• 3 小結(jié)112-114
• 4 討論114-116
• 第四章 抑制ALDH1A1或靶向ERα36減少他莫昔芬 誘導(dǎo)的乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移116-129
• 1 材料與方法117-118
• 2 結(jié)果118-124
• 2.1 抑制ALDH1A1減少他莫昔芬誘導(dǎo)的乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移118-122
• 2.2 靶向ERα36減少他莫昔芬誘發(fā)乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移122-124
• 3 小結(jié)124-126
• 4 討論126-129
• 全文總結(jié)129-134
• 參考文獻(xiàn)134-140
• 文獻(xiàn)綜述一 雌激素受體亞型的功能調(diào)控與靶向治療研究進(jìn)展140-155
• 參考文獻(xiàn)151-155
• 文獻(xiàn)綜述二 雌激素及其信號(hào)通路對(duì)乳腺(癌)干細(xì)胞的 調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展155-169
• 參考文獻(xiàn)165-169
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果169-171
• 致謝171-172

【相似文獻(xiàn)】

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2 王龍強(qiáng);他莫昔芬對(duì)雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞的殺傷能力的研究[D];華中科技大學(xué);2014年

3 陳多;選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的損傷作用及機(jī)理研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2001年

4 孫雪波;他莫昔芬在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2013年

5 王帥;SHG-44人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的離子通道特性及他莫昔芬抗膠質(zhì)瘤作用的機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2009年

6 周艷;乳腺癌ERβ表達(dá)的臨床意義及其與他莫昔芬治療耐藥相關(guān)意義的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2007年

7 袁霞;應(yīng)用基因芯片（Microarray）和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)聚合酶鏈反應(yīng)（Real-time PCR）技術(shù)檢測(cè)他莫昔芬和雌二醇對(duì)人類乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控[D];吉林大學(xué);2005年

8 徐春園;Metadherin介導(dǎo)MCF-7乳腺癌細(xì)胞雌激素非依賴性生長(zhǎng)和他莫昔芬耐藥機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2014年

9 阮勝男;新型IRE1-XBP1抑制劑在他莫昔芬治療耐藥的ER+乳腺癌中的作用及機(jī)制[D];華中科技大學(xué);2014年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 趙明智;他莫昔芬對(duì)SK-BR-3乳腺癌細(xì)胞株荷瘤裸鼠血管生成的作用及機(jī)制研究[D];河北大學(xué);2015年

2 楊墨琳;PAX2、AIB1在人乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及他莫昔芬治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 胡夢(mèng)裳;~(18)F-FDG評(píng)價(jià)PI3K信號(hào)通路抑制劑聯(lián)合他莫昔芬治療乳腺癌的早期療效[D];蘇州大學(xué);2015年

4 駱廣濤;EZH2蛋白在他莫昔芬耐藥乳腺癌MCF-7細(xì)胞系的表達(dá)及對(duì)其細(xì)胞增殖的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 盛文;加味地黃湯治療他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增生的臨床研究[D];云南中醫(yī)學(xué)院;2014年

6 楊靜;調(diào)理陰陽(yáng)法對(duì)乳腺癌患者他莫昔芬治療毒副作用的影響[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2012年

7 尹小祥;他莫昔芬對(duì)膠質(zhì)瘤SHG44細(xì)胞輻射敏感性的影響及其作用機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2011年

8 吳樹(shù)凡;ω-3游離脂肪酸抑制他莫昔芬誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞凋亡[D];江南大學(xué);2015年

9 王靜;他莫昔芬協(xié)同Ad-p53治療乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

10 金亞超;他莫昔芬和氟他胺肝毒性的整合代謝組學(xué)研究[D];浙江大學(xué);2013年

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本文編號(hào)：714167