蛋白激酶的過表達、失調(diào)或突變會導致一些疾病的發(fā)生,尤其是發(fā)育和代謝障礙及腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑在臨床應用中表現(xiàn)出良好的治療效果,具有選擇性高和毒副作用較低的優(yōu)點,成功應用于各種類型腫瘤的治療。本課題研究了幾種酪氨酸激酶抑制劑的代謝和臨床藥動學,主要內(nèi)容包括以下四部分:（1）利福平和伊曲康唑對阿帕替尼臨床藥動學的影響;（2）艾氟替尼的藥動學、代謝和CYP3A4酶誘導作用研究;（3）吡咯替尼與人血清白蛋白的共價結合研究;（4）共價酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價結合研究。1.利福平和伊曲康唑對阿帕替尼臨床藥動學的影響阿帕替尼（YN-968D1）是血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑,具有抗血管生成作用。阿帕替尼于2014年在中國被批準上市,用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者。此前研究表明,阿帕替尼在人體內(nèi)發(fā)生廣泛代謝,主要代謝物有E-3-羥基阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羥基阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結合物（M9-2）,體外實驗表明阿帕替尼主要經(jīng)...

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【學位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
縮略詞表
第1章 引言
    1.1 共價酪氨酸激酶抑制劑臨床藥動學研究進展
        1.1.1 共價酪氨酸激酶抑制劑的作用機制
        1.1.2 共價酪氨酸激酶抑制劑的藥物代謝和藥動學
        1.1.3 共價酪氨酸激酶抑制劑的藥物-藥物相互作用
    1.2 甲磺酸阿帕替尼的研究背景
    1.3 甲磺酸艾氟替尼的研究背景
    1.4 馬來酸吡咯替尼的研究背景
    1.5 共價酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價結合研究
    1.6 研究背景及計劃
第2章 利福平和伊曲康唑對阿帕替尼臨床藥動學的影響研究
    2.1 實驗目的
    2.2 材料與方法
        2.2.1 倫理學研究
        2.2.2 研究設計
        2.2.3 分析方法
        2.2.4 藥動學參數(shù)計算
        2.2.5 安全評估
        2.2.6 統(tǒng)計分析
        2.2.7 阿帕替尼和代謝物CYP3A底物和轉運體底物篩選
        2.2.8 誘導后的人肝細胞對阿帕替尼的代謝及利福平對UGT2B7 酶誘導作用
    2.3 結果
        2.3.1 人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)
        2.3.2 利福平對阿帕替尼藥代動力學的影響
        2.3.3 伊曲康唑對阿帕替尼藥代動力學的影響
        2.3.4 安全性總結
        2.3.5 代謝物CYP3A和轉運體底物篩選結果
        2.3.6 誘導后的人肝細胞對阿帕替尼的代謝及利福平對UGT2B7 酶誘導作用
    2.4 討論
    2.5 結論
第3章 艾氟替尼的藥動學、代謝和CYP3A4 酶誘導作用研究
    3.1 實驗目的
    3.2 材料與方法
        3.2.1 材料與試劑
        3.2.2 儀器和條件
        3.2.3 標準曲線,質(zhì)控和內(nèi)標的制備
        3.2.4 樣品預處理
        3.2.5 溶液穩(wěn)定性
        3.2.6 方法驗證
        3.2.7 艾氟替尼在人肝微粒體和人重組CYP酶中的氧化代謝
        3.2.8 人肝微粒體和CYP酶選擇性抑制劑體系孵化
        3.2.9 艾氟替尼對主要CYP酶的抑制作用
        3.2.10 艾氟替尼和AST5902對CYP3A4 酶的誘導作用
    3.3 結果
        3.3.1 LC-MS/MS方法開發(fā)
        3.3.2 LC-MS方法驗證
        3.3.3 方法應用
        3.3.4 UPLC/Q-TOF MS測定艾氟替尼和AST5902、AST28365
        3.3.5 艾氟替尼在人肝微粒體和人重組CYP酶中的代謝
        3.3.6 CYP酶選擇性抑制劑對艾氟替尼在人肝微粒體代謝的影響
        3.3.7 艾氟替尼對主要CYP酶的抑制作用研究
        3.3.8 艾氟替尼和AST5902對CYP3A4 酶的誘導作用
    3.4 討論
    3.5 結論
第4章 吡咯替尼與人血清白蛋白的共價結合研究
    4.1 實驗目的
    4.2 材料與方法
        4.2.1 化合物和試劑
        4.2.2 血漿穩(wěn)定性
        4.2.3 吡咯替尼與血漿蛋白和人血清白蛋白的結合速度
        4.2.4 鑒定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
        4.2.5 鏈霉蛋白酶水解
        4.2.6 鹽酸水解
        4.2.7 吡咯替尼與人血漿蛋白共價結合的可逆性分析
        4.2.8 LC-MS分析
        4.2.9 吡咯替尼與人血清白蛋白結合模式
    4.3 結果
        4.3.1 血漿穩(wěn)定性
        4.3.2 吡咯替尼與血漿蛋白和人血清白蛋白的結合速度
        4.3.3 鑒定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
        4.3.4 鏈霉蛋白酶水解
        4.3.5 鹽酸水解
        4.3.6 吡咯替尼與人血漿蛋白共價結合的可逆性分析
        4.3.7 吡咯替尼與人血清白蛋白結合模式
    4.4 討論
    4.5 結論
第5章 共價酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價結合研究
    5.1 實驗目的
    5.2 實驗與材料
        5.2.1 藥物與試劑
        5.2.2 不同種屬的血漿穩(wěn)定性
        5.2.3 鑒定藥物-血漿蛋白加合物
        5.2.4 鏈霉蛋白酶水解
        5.2.5 鹽酸水解
        5.2.6 共價TKIs與氨基酸孵育實驗
        5.2.7 共價TKIs與人血清白蛋白結合模式
        5.2.8 共價TKIs與人血漿和人血清白蛋白的內(nèi)在反應性
        5.2.9 量化計算與線性建模
        5.2.10 共價TKIs與人血漿蛋白、HSA共價結合的可逆性及影響因素
        5.2.11 LC-MS分析
    5.3 結果
        5.3.1 不同種屬的血漿穩(wěn)定性
        5.3.2 鑒定藥物-血漿蛋白加合物
        5.3.3 鏈霉蛋白酶水解
        5.3.4 鹽酸水解
        5.3.5 共價TKIs與氨基酸孵育實驗
        5.3.6 共價TKIs與人血清白蛋白結合模式
        5.3.7 共價TKIs在 HSA溶液和人血漿中的內(nèi)在反應性
        5.3.8 量化計算與線性建模
        5.3.9 共價TKIs與人血漿蛋白、HSA共價結合的可逆性及影響因素
    5.4 討論
    5.5 結論
第6章 全文結論
參考文獻
附錄
致謝
作者簡歷及攻讀學位期間發(fā)表的學術論文與研究成果



本文編號：4049158