DNA損傷修復(fù)應(yīng)答通路對(duì)于維持基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要,該通路異常與細(xì)胞免疫缺陷、早衰、腫瘤發(fā)生等都有密切的關(guān)系。DNA雙鏈斷裂（DNA double strand breaks,DSBs）是細(xì)胞內(nèi)多種類型的DNA損傷中最危險(xiǎn)的一種。哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要有同源重組（Homologous recombination,HR）和非同源末端連接（non-Homologous end joining）兩種主要的方式來(lái)修復(fù)DSBs。NHEJ不需要同源模板鏈的指導(dǎo),快速而高效,但易產(chǎn)生錯(cuò)誤和突變。HR則需要對(duì)DSBs末端進(jìn)行剪切,并利用姐妹染色單體提供的同源模板鏈進(jìn)行修復(fù),修復(fù)結(jié)果錯(cuò)誤率低。因此,HR通路對(duì)于降低基因組范圍突變,抑制腫瘤發(fā)生尤為重要。BRCA1是HR修復(fù)途徑的核心調(diào)控蛋白,其N末端RING結(jié)構(gòu)域和C末端串聯(lián)BRCT結(jié)構(gòu)域是維持BRCA1功能的兩個(gè)最重要結(jié)構(gòu)域。在細(xì)胞內(nèi)BRCA1通過(guò)其BRCT結(jié)構(gòu)域,分別與ABRAXAS、BACH1、CtIP形成A、B、C復(fù)合體,在不同層次上調(diào)控細(xì)胞周期阻滯、DNA末端剪切和HR。BRCA1 N端RING結(jié)構(gòu)域則與BARD1形成異二聚體,使兩個(gè)蛋白更加穩(wěn)定地發(fā)...

【文章頁(yè)數(shù)】：117 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
縮略語(yǔ)表
摘要
Abstract
前言
    1.1 DNA雙鏈斷裂修復(fù)通路
    1.2 BRCA1-BARD1 二聚體在同源重組中的功能與調(diào)控
    1.3 PARP抑制劑
    1.4 泛素化修飾調(diào)控在DNA損傷修復(fù)應(yīng)答中的作用
材料與方法
第一章 USP15在DNA雙鏈斷裂修復(fù)應(yīng)答中的功能研究
    1.1 USP15 調(diào)控同源重組修復(fù)
        1.1.1 USP15 影響DNA損傷應(yīng)答
        1.1.2 USP15 敲除降低同源重組修復(fù)效率
    1.2 USP15 調(diào)控同源重組修復(fù)因子招募至DSBs
    1.3 USP15 通過(guò)靶向BARD1 參與調(diào)控同源重組修復(fù)
        1.3.1 USP15與BARD1 相互作用
        1.3.2 USP15-BARD1 相互作用對(duì)同源重組修復(fù)是必需的
第二章 USP15 調(diào)控同源重組修復(fù)的分子機(jī)制研究
    2.1 USP15 調(diào)控同源重組修復(fù)依賴其去泛素化酶活性
        2.1.1 USP15 酶活性缺失影響其對(duì)同源重組調(diào)控
        2.1.2 USP15 自去泛素化并影響其與BARD1 相互作用
    2.2 USP15 去泛素化BARD
        2.2.1 USP15在DNA損傷后負(fù)調(diào)控BARD1 C端結(jié)構(gòu)域泛素化修飾..
        2.2.2 確定USP15 去除BARD1 多聚泛素鏈類型
    2.3 USP15 介導(dǎo)BARD1 去泛素化并促進(jìn)BARD1-HP1γ相互作用。
        2.3.1 USP15在DNA損傷后促進(jìn)BARD1-HP1γ相互作用
        2.3.2 USP15 介導(dǎo)的BARD1 去泛素化影響其與HP1γ的結(jié)合
        2.3.3 USP15 通過(guò)BARD1-HP1γ軸調(diào)控同源重組修復(fù)
第三章 USP15 自身響應(yīng)DNA損傷信號(hào)的機(jī)制研究
    3.1 USP15被ATM磷酸化
        3.1.1 USP15是ATM底物
        3.1.2 USP15678 位絲氨酸磷酸化對(duì)其在HR中功能是必需的
    3.2 USP15 通過(guò)678 位絲氨酸磷酸化響應(yīng)DNA損傷信號(hào)
        3.2.1 USP15 磷酸化促進(jìn)其核定位
        3.2.2 USP15在DNA損傷發(fā)生后被招募至DSBs
        3.2.3 USP15 招募至DSBs依賴于MDC
第四章 Usp15 基因敲除小鼠表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性
    4.1 Usp15 基因敲除小鼠模型構(gòu)建
    4.2 Usp15 基因敲除小鼠表型分析
        4.2.1 Usp15 基因敲除小鼠對(duì)電離輻射不耐受
        4.2.2 Usp15 基因敲除小鼠表現(xiàn)出染色體異常
        4.2.3 Usp15 基因敲除小鼠同源重組修復(fù)缺陷
第五章 USP15 作為潛在PARP抑制劑協(xié)同致死生物標(biāo)志物的研究
    5.1 USP15 腫瘤相關(guān)突變調(diào)控乳腺癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感性
        5.1.1 TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析鑒定USP15 腫瘤相關(guān)突變
        5.1.2 USP15 腫瘤相關(guān)突變影響其對(duì)同源重組修復(fù)調(diào)控
    5.2 USP15 在胰腺癌中作為PARP抑制劑協(xié)同致死潛在靶點(diǎn)的研究
        5.2.1 USP15 在多種胰腺癌細(xì)胞中低表達(dá)
        5.2.2 USP15 調(diào)控胰腺癌細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感性
第六章 結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
作者在學(xué)期間發(fā)表文章
主要簡(jiǎn)介
致謝



本文編號(hào)：4023143