目的服用過量對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)可引起急性肝損傷(acute liver injury,ALI),甚至導致急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)。APAP過量不僅是大多數(shù)ALF病例的主要誘因之一,而且是一個嚴重的公共健康問題。氧化應激和線粒體功能障礙是APAP肝毒性的關鍵因素。肝再生增強因子(augmenter of liver regeneration,ALR)具有抗氧化和抗凋亡的作用,已證實對肝臟起保護作用。然而,ALR是否參與到APAP肝毒性的發(fā)生發(fā)展中,仍有待進一步研究。本課題擬在小鼠急性肝損傷模型中探究ALR在APAP肝毒性中的作用及機制。方法取健康雌性BALB/c小鼠,分為三個部分,探索APAP誘導的BALB/c小鼠的肝損傷模型72 h內小鼠生存率、血清ALT和AST水平、肝臟變性和壞死以及ALR蛋白水平的變化;使用ALR慢病毒(lentivirus-ALR,LvALR)過表達ALR以及三甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)干預自噬,觀察其對APAP誘導的肝損傷(acetaminophen-induce...

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【學位級別】：博士

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圖1APAP的結構式Fig.1ThestructureofAPAP

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文11圖1APAP的結構式Fig.1ThestructureofAPAPAPAP過量是西方世界ALF的首要原因，在美國和英國，APAP中毒分別約占所有ALF病例的50％和60％[6]。在美國，每年有超過7萬8千次急診室就診、3萬3千次住院以及大約5百例....

圖2APAP肝毒性機制Fig.2ThemechanismsinvolvedinAPAPhepatotoxicity

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文13應激，導致氧化損傷和肝細胞壞死[13,20]。目前有許多研究支持APAP所致肝毒性中的氧化應激主要是由線粒體產(chǎn)生的ROS和自由基引起的[21,22]。NAPQI與線粒體蛋白結合，干擾細胞氧化還原平衡，導致線粒體功能障礙，產(chǎn)生無效的ATP和ROS，....

圖3自噬在APAP所致肝損傷中的作用Fig.3AutophagyinAPAPinducedliverinjury

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文14最近研究發(fā)現(xiàn)，自噬直接參與了APAP所致肝損傷的病理生理過程，自噬可通過去除受損的線粒體來預防APAP誘導的肝損傷（acetaminophen-inducedliverinjury,AILI）[28,29]。APAP誘導小鼠肝臟和原代培養(yǎng)的肝細胞....

圖4科學問題Fig.4Scientificquestions

重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文16圖4科學問題Fig.4Scientificquestions因此，本研究擬通過建立APAP誘導的BALB/c小鼠的肝損傷模型為實驗對象，分成三個部分對其進行探討和研究：1.觀察APAP誘導的急性肝損傷模型的小鼠生存率（72h），肝臟功能（ALT、....

本文編號：3946358