目的服用過量對乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)可引起急性肝損傷(acute liver injury,ALI),甚至導(dǎo)致急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)。APAP過量不僅是大多數(shù)ALF病例的主要誘因之一,而且是一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙是APAP肝毒性的關(guān)鍵因素。肝再生增強(qiáng)因子(augmenter of liver regeneration,ALR)具有抗氧化和抗凋亡的作用,已證實(shí)對肝臟起保護(hù)作用。然而,ALR是否參與到APAP肝毒性的發(fā)生發(fā)展中,仍有待進(jìn)一步研究。本課題擬在小鼠急性肝損傷模型中探究ALR在APAP肝毒性中的作用及機(jī)制。方法取健康雌性BALB/c小鼠,分為三個(gè)部分,探索APAP誘導(dǎo)的BALB/c小鼠的肝損傷模型72 h內(nèi)小鼠生存率、血清ALT和AST水平、肝臟變性和壞死以及ALR蛋白水平的變化;使用ALR慢病毒(lentivirus-ALR,LvALR)過表達(dá)ALR以及三甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)干預(yù)自噬,觀察其對APAP誘導(dǎo)的肝損傷(acetaminophen-induce...

【文章頁數(shù)】：96 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1APAP的結(jié)構(gòu)式Fig.1ThestructureofAPAP

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文11圖1APAP的結(jié)構(gòu)式Fig.1ThestructureofAPAPAPAP過量是西方世界ALF的首要原因，在美國和英國，APAP中毒分別約占所有ALF病例的50％和60％[6]。在美國，每年有超過7萬8千次急診室就診、3萬3千次住院以及大約5百例....

圖2APAP肝毒性機(jī)制Fig.2ThemechanismsinvolvedinAPAPhepatotoxicity

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文13應(yīng)激，導(dǎo)致氧化損傷和肝細(xì)胞壞死[13,20]。目前有許多研究支持APAP所致肝毒性中的氧化應(yīng)激主要是由線粒體產(chǎn)生的ROS和自由基引起的[21,22]。NAPQI與線粒體蛋白結(jié)合，干擾細(xì)胞氧化還原平衡，導(dǎo)致線粒體功能障礙，產(chǎn)生無效的ATP和ROS，....

圖3自噬在APAP所致肝損傷中的作用Fig.3AutophagyinAPAPinducedliverinjury

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文14最近研究發(fā)現(xiàn)，自噬直接參與了APAP所致肝損傷的病理生理過程，自噬可通過去除受損的線粒體來預(yù)防APAP誘導(dǎo)的肝損傷（acetaminophen-inducedliverinjury,AILI）[28,29]。APAP誘導(dǎo)小鼠肝臟和原代培養(yǎng)的肝細(xì)胞....

圖4科學(xué)問題Fig.4Scientificquestions

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文16圖4科學(xué)問題Fig.4Scientificquestions因此，本研究擬通過建立APAP誘導(dǎo)的BALB/c小鼠的肝損傷模型為實(shí)驗(yàn)對象，分成三個(gè)部分對其進(jìn)行探討和研究：1.觀察APAP誘導(dǎo)的急性肝損傷模型的小鼠生存率（72h），肝臟功能（ALT、....

本文編號：3946358