腫瘤血管提供腫瘤增殖所必需的氧氣和營養(yǎng)物,幾乎所有的腫瘤都具有無限生成血管的能力。同傳統(tǒng)療法相比,血管靶向療法幾乎適用于所有實體瘤,而且利用凝血級聯(lián)放大的優(yōu)勢,可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)揮療效。此外血管標(biāo)志物的表達(dá)穩(wěn)定不易突變,可避免因靶點突變產(chǎn)生的耐藥問題。腫瘤血管靶向療法旨在通過阻斷血流剝奪腫瘤細(xì)胞的氧和營養(yǎng)物質(zhì)供給,阻礙廢物排泄,最終導(dǎo)致其死亡。tTF-pHLIP 是由截短組織因子(Truncatedtissuefactor,tTF)與低 pH 靶向肽(pHLow Insertion Peptides,pHLIP)構(gòu)成的具有腫瘤血管靶向的凝血蛋白。盡管前期研究中tTF-pHLIP顯示出優(yōu)越的抗腫瘤效果,但目前仍缺乏其藥物療效和安全性的深入研究。因此全面研究其生物學(xué)效應(yīng)對理解其臨床效應(yīng)和合理應(yīng)用以及血管靶向療法的發(fā)展都具有重要意義�？紤]到tTF-pHLIP作用靶點為酸性微環(huán)境的血管,本研究選擇了 BALB/c小鼠、C57小鼠及C57黑色素瘤小鼠作為動物模型,綜合利用基于NMR、GC/LC-MS等代謝組學(xué)技術(shù)及qRT-PCR技術(shù),對tTF-pHLIP不同組成、不同劑量暴露的毒性機(jī)制及其治療的生物...

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【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１腫瘤細(xì)胞葡萄糖和氨基酸攝取異常ｍ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．１?Ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ?ｕｐｔａｋｅ?ｏｆ?ｇｌｕｃｏｓｅ?ａｎｄ?ａｍｉｎｏ?ａｃｉｄｓ?ｉｎ?ｔｕｍｏｒ?ｃｅｌｌｓ?１１?１??

下存活和增殖。??Ｇｌｕｃｏｓｅ??Ｖ??一?－－?－－，ｉ?ＲＴＫ??？?？、??／＼廠：—＼?＼??Ｇｌｕｃｏｓｅ?（?ＰＩ３Ｋ?；??／?ＨＫ?ｙ?、，??ＡＳＣＴ２?／?、、?／?？?＼??Ｇｌｕｃｏｓｅ－６－Ｐ?、?乂’．??一＇?．‘了??，?：?Ｉ￣￣？撕?Ｉ￣￣＾....

圖１．２糖酵解及ＴＣＡ循環(huán)產(chǎn)物去路示意圖丨１７丨??Ｆｉｇｕｒｅ?１．２?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ?ａｎｄ?ＴＣＡ?ｃｙｃｌｅ?ｐｒｏｄｕｃｔｓ?１?

?／??ｒ?ＮＡＤＰＨ?Ｊ?Ｔ－?＼?少／?Ｇｉｉｒｔａｍｕｉｅ??Ａｓｏａｒｔａｔｅ?－ｆ－—…?Ｖ?－ｒ－?ＣＳｒａｔｅ????，??Ｚ—ＡＤＰ?１３０１３１６??ＯＡＡ?ｗ?／??．?Ｆａｔｌｙ?ａｃｉｄｓ＾?４?＞ｎａｏｈ?＿＿Ｌ?Ｊ??、＞ＡＴＰ?加??＞?ｆ?ｗ?ＴＣ....

圖１．３代謝與微環(huán)境的相互作用ｌ１７ｌ??Ｆｉｇｕｒｅ?１．３?Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ?ｗｉｔｈ??

?第１章引言???前文提及腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的消耗量顯著增加，Ｗａｒｂｕｒｇ等［２叫正明盡管氧氣??充足，但腫瘤細(xì)胞并沒有利用糖酵解與ＴＣＡ循環(huán)偶聯(lián)所提供的生物產(chǎn)能優(yōu)勢，??反而將過剩的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，乳酸通過單羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ＭＣＴ１分泌到細(xì)??胞外空間與Ｈ＋的共轉(zhuǎn)運(yùn)耦合，導(dǎo)致細(xì)....

圖１．４?ＴＦ啟動的外源性凝血途徑網(wǎng)??Ｆｉｕｒｅ?１．４?Ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ?ｃｏａｕｌａｔｉｏｎ?ｃａｓｃａｄｅ?ｉｎｉｔｉａｔｅｄ?ｂＴＦ?｜３６１??

板和紅細(xì)胞共同形成血凝塊，從??而止血。??Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ??＼?Ｆｉｂｒｉｎ?ｐｏｌｙｍｅｒ??Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ?Ｒｅｄｂｌｏｏｄ?＊?＾?／??ｊ???Ｂａｓｅｍｅｎｔ?ｍｅｍｂｒａｎｅ?Ｆｉｂｒｉｎ??ｆｘａ?ＣＣ＞＜＝＝ｐ＝＾Ｘ）?Ｊ....

本文編號：3943669