背景前列腺特異性膜抗原(Prostate-specific membrane antigen,PSMA)是一種Ⅱ型跨膜蛋白,由胞外C末端、螺旋跨膜結(jié)構(gòu)和胞質(zhì)N末端構(gòu)成。由于PSMA的胞外區(qū)可被抗體、肽、RNA適配體和小分子識別,使得它成為靶向治療的理想靶分子。最初發(fā)現(xiàn)PSMA在正常前列腺分泌上皮中特異性表達(dá),后來發(fā)現(xiàn)PSMA在前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)中的表達(dá)明顯上調(diào),并且其表達(dá)水平與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),被認(rèn)為是前列腺癌的理想治療靶點(diǎn)。近年來有研究發(fā)現(xiàn),PSMA在其他實(shí)體腫瘤中也有表達(dá),比如胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等,但是在這些腫瘤中,PSMA分布于腫瘤血管而不是腫瘤細(xì)胞,因此PSMA除了可以作為前列腺癌的治療靶點(diǎn),還可以作為許多腫瘤的抗血管治療靶點(diǎn)�？贵w藥物偶聯(lián)物(Antibody-drug conjugate,ADC)是一種腫瘤靶向治療的新方法,它將抗體與細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián),兼具抗體的高度靶向性與細(xì)胞毒性藥物的強(qiáng)效殺傷作用,可實(shí)現(xiàn)對靶細(xì)胞的特異性殺傷,具有廣泛的應(yīng)用前景。課題組前期將一株從人源性酵母展示抗體庫中篩選獲得的針對PSMA的單鏈抗體改造成全抗體...

【文章頁數(shù)】：116 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1前列腺癌腦轉(zhuǎn)移灶的代表性染色結(jié)果

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-14-了PSMA在前列腺癌患者中的潛在臨床應(yīng)用。圖1前列腺癌腦轉(zhuǎn)移灶的代表性染色結(jié)果A:HE染色；B:PSA的組化染色（低表達(dá)）；C:PSMA的組化染色（高表達(dá)）（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）3.PSMA在腎癌、膀胱....

圖268Ga-PSMAPET/CT技術(shù)顯示放射性示蹤陽性的左側(cè)孤立髂淋巴結(jié)（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-18-圖268Ga-PSMAPET/CT技術(shù)顯示放射性示蹤陽性的左側(cè)孤立髂淋巴結(jié)（引自Frontiersinoncology2018,8:653.）Woythal等[50]評估了31例接受RP和術(shù)前68Ga-PSMA-11PET/CT的患者的前列腺68G....

圖3放射性核素177Lu標(biāo)記的PSMA配體與前列腺癌細(xì)胞上PSMA分子結(jié)合示意圖

PSA[76]。另一種以PSMA抗體為基礎(chǔ)的放射治療劑是177Lu-J591。在一項(xiàng)對35名患者進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，177Lu-J591的MTD為70mCi/m2，顯示出可接受的毒性，且對已知轉(zhuǎn)移部位具有良好的靶向性[77]。后續(xù)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，47例m....

圖4抗體藥物偶聯(lián)物的示意圖及各組成部分的要求（引自ClinCancerRes2011,17:6389-6397.）

空軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文-29-胞毒性藥物，仍有可能對正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷。目前，抗體開發(fā)和基因工程技術(shù)已經(jīng)比較成熟。通過噬菌體展示庫技術(shù)和人性化小鼠模型，可以產(chǎn)生完全人源性抗體，并且小鼠抗體的人源化可以產(chǎn)生高特異性的非免疫原性抗體（圖4）。多數(shù)情況下，用于抗體偶聯(lián)療法所選擇的抗體，....

本文編號：3924298