背景:化療是大多數(shù)腫瘤病人術(shù)后或者姑息治療的主要手段,尤其是像胃癌這樣缺乏有效靶向藥物的腫瘤。迄今為止,化療耐藥仍然是腫瘤治療失敗的主要原因之一。葡萄糖代謝重編程是腫瘤化療耐藥的重要機(jī)制,我們前期的研究表明糖酵解在胃癌耐藥細(xì)胞株中明顯增強(qiáng),然而關(guān)于糖酵解在腫瘤耐藥細(xì)胞中的激活及其影響腫瘤耐藥的機(jī)制目前尚不完全清楚。丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)是線粒體中決定丙酮酸命運(yùn)的關(guān)鍵酶,通過負(fù)性調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合體抑制丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞糖酵解。我們通過表達(dá)譜芯片篩選發(fā)現(xiàn)胃癌耐藥細(xì)胞中PDK3顯著上調(diào),但目前PDK3在胃癌耐藥腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的機(jī)制和作用尚未見相關(guān)報(bào)道。目的:明確PDK3在胃癌耐藥細(xì)胞糖酵解激活中的作用及其對胃癌化療耐藥的影響,并深入探索PDK3在胃癌化療耐藥中的表達(dá)調(diào)控機(jī)制。方法:運(yùn)用氣相飛行時(shí)間質(zhì)譜(GC-TOF/MS)分析研究敏感細(xì)胞SGC7901、耐藥細(xì)胞SGC-R、PDK3及熱休克因子 1(Heat shock factor 1,HSF1)高表達(dá)的SGC7901 細(xì)胞中的葡萄糖代謝譜變化,并采用比色...

【文章頁數(shù)】：123 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
致謝
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英文摘要
英文縮略詞表
1. 引言
2 材料和方法
    2.1 主要儀器和試劑
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.1 PDK3在耐藥細(xì)胞株中高表達(dá)
    3.2 PDK3通過增強(qiáng)糖酵解促進(jìn)胃癌化療耐藥
    3.3 PDK3抑制劑DCA通過抑制糖酵解逆轉(zhuǎn)胃癌化療耐藥
    3.4 HSF1通過轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控PDK3的表達(dá)
    3.5 PDK3通過阻斷HSF1的泛素化降解促進(jìn)其高表達(dá)
    3.6 PDK3與HSF1蛋白相互結(jié)合干擾HSF1被GSK3β磷酸化
    3.7 HSF1通過增強(qiáng)糖酵解促進(jìn)化療耐藥
    3.8 HSF1抑制劑可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥
4 討論
5 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
作者簡歷及在讀期間取得的科研成果



本文編號：3837658