急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是一類具有高度異質(zhì)性的造血系統(tǒng)惡性腫瘤,約占成年人急性白血病的60%。目前,基于細(xì)胞遺傳學(xué)差異對(duì)預(yù)后的影響,可將AML劃分為低危組、中危組及高危組。其中,中危組中近一半AML患者是染色體核型正常的AML(cytogenetically normal AML,CN-AML)患者,具有極大的預(yù)后異質(zhì)性。因此,對(duì)CN-AML進(jìn)行分子篩查以鑒定出具有潛在預(yù)后價(jià)值的基因,從而促進(jìn)CN-AML的細(xì)化分層和臨床治療方案的改進(jìn)極為重要。隨著全基因組測(cè)序用于AML發(fā)病機(jī)制研究,越來越多的數(shù)據(jù)可供研究,包括癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和NCBI的高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(Gene Expression Omnibus,GEO)等。本研究基于已有CN-AML數(shù)據(jù)進(jìn)行了預(yù)后標(biāo)志物的生物信息學(xué)挖掘,取得了以下三個(gè)方面的研究成果:1.篩選CN-AML的預(yù)后基因STAB1并探討其機(jī)制和藥物敏感性為了篩查CN-AML中具有潛在預(yù)后價(jià)值的基因,本研究以2年總體生存時(shí)間為界,對(duì)TCGA的CN-AML數(shù)據(jù)集進(jìn)行組...

【文章頁數(shù)】：133 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
1 緒論
    1.1 AML概述
    1.2 AML常規(guī)治療及精準(zhǔn)基因組學(xué)研究
        1.2.1 AML常規(guī)治療方案
        1.2.2 TCGA在 AML精準(zhǔn)基因組學(xué)的意義
    1.3 AML預(yù)后研究進(jìn)展
        1.3.1 CN-AML單基因預(yù)后標(biāo)志物概述
        1.3.2 AML多基因預(yù)后模型概述
    1.4 高通量測(cè)序技術(shù)及其應(yīng)用
        1.4.1 RNA-seq測(cè)序
        1.4.2 小RNA測(cè)序
        1.4.3 測(cè)序技術(shù)最新研究進(jìn)展
    1.5 轉(zhuǎn)錄因子-miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
        1.5.1 轉(zhuǎn)錄因子概述
        1.5.2 轉(zhuǎn)錄因子-miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究概況
        1.5.3 轉(zhuǎn)錄因子-miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分類
    1.6 本課題主要研究內(nèi)容及意義
2 CN-AML的預(yù)后基因STAB1 的挖掘及其機(jī)制研究
    2.1 引言
    2.2 材料與方法
        2.2.1 細(xì)胞
        2.2.2 主要試劑
        2.2.3 主要儀器
        2.2.4 主要試劑配制
        2.2.5 研究對(duì)象
    2.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.3.1 細(xì)胞培養(yǎng)
        2.3.2 實(shí)時(shí)熒光定量PCR
        2.3.3 CCK-8細(xì)胞活力檢測(cè)
        2.3.4 Annexin V/PI凋亡檢測(cè)
        2.3.5 Western Blot
        2.3.6 siRNA轉(zhuǎn)染
        2.3.7 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析
    2.4 生物信息學(xué)研究方法
        2.4.1 整體研究策略
        2.4.2 差異表達(dá)分析
        2.4.3 CN-AML調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
        2.4.4 相關(guān)性分析
        2.4.5 生存分析
    2.5 結(jié)果
        2.5.1 STAB1是CN-AML潛在預(yù)后因子
        2.5.2 STAB1 高低表達(dá)組的CN-AML患者臨床特征分析
        2.5.3 基于STAB1 高低表達(dá)分層的CN-AML患者潛在機(jī)制研究
        2.5.4 基于STAB1 表達(dá)分層的CN-AML患者潛在藥物指示
        2.5.5 抑制STAB1的表達(dá)可能抑制白血病生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡
        2.5.6 KG1a和 NB4 細(xì)胞系的STAB1 低表達(dá)對(duì)Venetoclax更敏感
    2.6 討論
3 基于膜蛋白的CN-AML預(yù)后模型MPG6 的建立
    3.1 引言
    3.2 方法
        3.2.1 AML患者臨床信息和研究數(shù)據(jù)描述
        3.2.2 生存分析和膜蛋白基因鑒定
        3.2.3 CN-AML預(yù)后特征基因訓(xùn)練
        3.2.4 CN-AML預(yù)后特征基因測(cè)試
        3.2.5 MPG6模型的性能評(píng)估和預(yù)后表現(xiàn)分析
        3.2.6 MPG6的性能基準(zhǔn)測(cè)試
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 MPG6 模型在CN-AML中作為獨(dú)立預(yù)后的鑒定
        3.3.2 高M(jìn)PG6打分與多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中的不良生存相關(guān)
        3.3.3 MPG6 打分與CN-AML患者臨床特征顯著相關(guān)
        3.3.4 MPG6打分可以提高預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間的性能
        3.3.5 MPG6打分可以作為良好的獨(dú)立預(yù)后因素
    3.4 討論
4 不同核型AML的基因差異表達(dá)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析
    4.1 引言
    4.2 方法
        4.2.1 AML患者臨床信息和研究數(shù)據(jù)描述
        4.2.2 AML不同預(yù)后核型的差異基因和差異miRNA分析
        4.2.3 AML不同預(yù)后核型的特異TF-miRNA共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
        4.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)分析
    4.3 結(jié)果
        4.3.1 不同預(yù)后核型AML差異表達(dá)基因和miRNA概覽
        4.3.2 AML不同預(yù)后核型的HOX基因概況及其共調(diào)控網(wǎng)絡(luò)
        4.3.3 良好核型vs.CN-AML組的膜基因和預(yù)后基因概覽
    4.4 討論
5 全文總結(jié)及展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄 攻讀博士期間發(fā)表的論文目錄



本文編號(hào)：3798723