研究背景免疫系統(tǒng)是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的天然屏障,其中適應(yīng)性T細(xì)胞免疫發(fā)揮最主要的抗腫瘤效應(yīng)。然而,腫瘤微環(huán)境中浸潤T細(xì)胞的豐度極低,同時(shí)腫瘤細(xì)胞能利用多種機(jī)制誘導(dǎo)浸潤性T細(xì)胞的無功能,是腫瘤免疫逃逸的主要因素之一。因此,提高腫瘤特異性T細(xì)胞的浸潤數(shù)量及免疫殺傷功能是抗腫瘤免疫治療最重要的策略。目前的腫瘤免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)阻滯(ICB)治療及過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)兩類。ICB治療采用特異性中和抗體阻斷T細(xì)胞表而的負(fù)調(diào)控信號及通路,可以增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中已浸潤T細(xì)胞的活性;而ACT通過外源性輸注腫瘤特異性的殺傷性T細(xì)胞,增強(qiáng)患者的抗腫瘤免疫應(yīng)答。雖然上述治療策略在臨床實(shí)踐中取得了一定的成功,但仍面臨較大的挑戰(zhàn):1.大部分實(shí)體腫瘤患者對ICB治療存在原發(fā)性或獲得性耐藥,提示單獨(dú)ICB治療不足以逆轉(zhuǎn)腫瘤中復(fù)雜的免疫抑制性微環(huán)境。2.以抗原嵌合受體T細(xì)胞(CAR-T)治療為代表的ACT在實(shí)體腫瘤中的臨床獲益并不顯著。究其原因,除了腫瘤細(xì)胞自身的異質(zhì)性外,復(fù)雜的免疫抑制性微環(huán)境如免疫檢查點(diǎn)分子、炎性細(xì)胞因了及抑制性代謝產(chǎn)物等抑制了過繼性T細(xì)胞的移行浸潤及免疫應(yīng)答。因此,開發(fā)新的免疫治療靶點(diǎn)...

【文章頁數(shù)】：197 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號說明
第一部分 腫瘤源性ILT4通過誘導(dǎo)T細(xì)胞老化介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸
    前言
    實(shí)驗(yàn)材料
    實(shí)驗(yàn)方法
    實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖表
    參考文獻(xiàn)
第二部分 腫瘤源性ILT4誘導(dǎo)T細(xì)胞老化的機(jī)制研究
    前言
    實(shí)驗(yàn)材料
    實(shí)驗(yàn)方法
    實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖表
    參考文獻(xiàn)
第三部分 阻斷腫瘤細(xì)胞ILT4增強(qiáng)了過繼性T細(xì)胞治療療效
    前言
    實(shí)驗(yàn)材料
    實(shí)驗(yàn)方法
    實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    討論
    結(jié)論
    附圖表
    參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀博士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文
學(xué)位論文評閱及答辯情況表
外文論文Ⅰ
外文論文Ⅱ



本文編號：3780830