治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物,其開發(fā)和相關(guān)研究失敗的主要原因之一在于血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的阻礙,使得藥物無法遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,在腦內(nèi)聚積達到藥效劑量,從而產(chǎn)生相應(yīng)的治療作用。因此,靶向中樞的藥物研發(fā)成功的一個關(guān)鍵因素就是需要克服血腦屏障,研究開放血腦屏障的方法成為腦內(nèi)給藥的熱點�？缪X屏障給藥在過去的幾十年中一直是一個挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域,研究人員付出了相當大的努力來開發(fā)各種給藥系統(tǒng),一系列策略的研究揭示了跨越血腦屏障運輸藥物和造影劑十分困難。然而中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如腦腫瘤,中風,創(chuàng)傷和神經(jīng)退行性疾病等,以及神經(jīng)性毒劑的救治,對有效治療藥物的需求數(shù)量急劇增加,設(shè)計能夠通透血腦屏障的藥物顯得特別重要。因此,有必要開發(fā)一種高效的血腦屏障開放(blood-brain barrier disruption,BBBD)策略,具有最小的神經(jīng)損傷,能夠傳送較大分子量的藥物,同時具有較好的藥代動力學特點。BBB通過兩種主要結(jié)構(gòu)特點限制分子進入大腦。首先,緊密連接(tight junctions,TJs)結(jié)構(gòu),封閉內(nèi)皮細胞導(dǎo)致血液中的分子通過BBB的滲透率很低。另一方面...

【文章頁數(shù)】：295 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
縮略語表
摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 血腦屏障結(jié)構(gòu)研究
        1.1.1 血腦屏障基本組成
        1.1.2 緊密連接的構(gòu)成
    1.2 通過血腦屏障途徑
        1.2.1 被動擴散
        1.2.2 ABC轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運
        1.2.3 胞吞轉(zhuǎn)運
        1.2.4 溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運
    1.3 開放血腦屏障的方法
        1.3.1 病理模式上的開放
        1.3.2 針對緊密連接
        1.3.3 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運蛋白功能
        1.3.4 針對膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)
        1.3.5 制劑途徑
        1.3.6 血腦屏障的定點開放
    1.4 A2AAR激動劑研究
        1.4.1 A2AAR生理功能
        1.4.2 A2AAR激動劑臨床應(yīng)用
        1.4.3 A2AAR激動劑設(shè)計
    1.5 總結(jié)
第二章 小分子激動劑的設(shè)計
    2.1 A2AAR激動劑的設(shè)計基礎(chǔ)
        2.1.1 A2AAR現(xiàn)有配體結(jié)構(gòu)分析
        2.1.2 A2AAR與激動劑的構(gòu)效關(guān)系
        2.1.3 晶體結(jié)構(gòu)及先導(dǎo)化合物的確定
    2.2 小分子激動劑設(shè)計策略研究
        2.2.1 小分子衍生物設(shè)計策略
        2.2.2 片斷設(shè)計庫的構(gòu)建
        2.2.3 目標化合物的設(shè)計
第三章 目標化合物的合成
    3.1 A2A腺苷受體激動劑的合成
        3.1.1 A類化合物的合成
        3.1.2 B類化合物的合成
        3.1.3 C類化合物的合成
        3.1.4 D類化合物的合成
    3.2 實驗部分
        3.2.1 A類化合物中間體的制備
        3.2.2 A類化合物的合成
        3.2.3 B類化合物中間體的制備
        3.2.4 B類化合物的合成
        3.2.5 C類化合物的合成
        3.2.6 D類化合物的合成
第四章 目標化合物的生物活性評價
    4.1 化合物與A2A腺苷受體結(jié)合能力的評價
        4.1.1 實驗原理
        4.1.2 實驗材料
        4.1.3 實驗方法
        4.1.4 實驗結(jié)果
    4.2 化合物與A1腺苷受體結(jié)合能力的評價
        4.2.1 實驗原理
        4.2.2 實驗材料
        4.2.3 實驗方法
        4.2.4 實驗結(jié)果
    4.3 腺苷A2A c AMP試驗的激動劑篩選
        4.3.1 實驗原理
        4.3.2 實驗材料
        4.3.3 實驗方法
        4.3.4 實驗結(jié)果
第五章 目標化合物的構(gòu)效關(guān)系研究
    5.1 目標化合物的A2A腺苷受體對接研究
        5.1.1 對接方法
        5.1.2 對接結(jié)果
    5.2 目標化合物的CoMFA研究
        5.2.1 CoMFA方法
        5.2.2 CoMFA結(jié)果分析
第六章 目標化合物與受體復(fù)合物分子動力學研究
    6.1 A1腺苷受體的三維結(jié)構(gòu)模建研究
        6.1.1 序列搜尋和比對
        6.1.2 模建模板確定
        6.1.3 構(gòu)建模建結(jié)構(gòu)
        6.1.4 模建質(zhì)量評估
    6.2 復(fù)合物分子動力學研究
        6.2.1 MD模擬方法
        6.2.2 MD模擬結(jié)果分析
第七章 結(jié)論與展望
參考文獻
附錄A 附圖
作者在學期間取得的學術(shù)成果
主要簡歷
致謝



本文編號：3774875