研究背景胃癌是全球第二高發(fā)惡性腫瘤,中國(guó)每年新發(fā)約40萬(wàn)例,占全球總數(shù)42%,而近二十年來(lái)近端胃癌發(fā)病率更是逐年上升,這成為威脅國(guó)民健康的重大問(wèn)題。進(jìn)展期胃癌的綜合治療方案,目前主要包括全胃手術(shù)切除與術(shù)后全身化療,但進(jìn)展期胃癌的術(shù)后生存率仍不樂(lè)觀,主要原因在于:1.傳統(tǒng)單一模式的化療方案易誘導(dǎo)胃癌產(chǎn)生耐受突變,而目前腫瘤耐藥機(jī)制尚未完全闡明,導(dǎo)致治療的總體有效率低。2.靜脈化療是目前全身系統(tǒng)化療的主要方式之一,但靜脈吸收入血后的藥物缺乏腫瘤特異靶向性,難以自動(dòng)高效進(jìn)入胃癌病灶,從而在腫瘤局部難以達(dá)到控制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的有效濃度,故而收效甚微。因此,若能夠針對(duì)胃癌這一特殊人群,研發(fā)一種具有腫瘤靶向性、可在胃癌微環(huán)境進(jìn)行化療、逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥等多元化處理的新劑型藥物,可為患者提供更有效、低毒、舒適、經(jīng)濟(jì)的綜合治療方案,進(jìn)而最大化改善胃癌患者預(yù)后。得益于納米載體的高效運(yùn)載能力,納米藥物是目前優(yōu)化藥物性能、實(shí)現(xiàn)智能給藥的突破口。但多數(shù)納米復(fù)合物缺乏高效靶向作用,針對(duì)這一難題,許多研究者將納米藥物偶聯(lián)腫瘤靶向探針(例如:葉酸或者抗體),進(jìn)而實(shí)現(xiàn)癌灶的精準(zhǔn)給藥治療。因此,本課題組基于用維生素B12(VB1...

【文章頁(yè)數(shù)】：135 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
第一章 基于納米材料高效載藥能力研發(fā)包裹化療藥的絲膠蛋白納米復(fù)合物,探索其逆轉(zhuǎn)腫瘤化療耐藥作用及機(jī)制
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2 結(jié)果
        2.1 絲膠蛋白納米膠束(Sericin-PBLG)的理化性質(zhì)
        2.2 絲膠蛋白納米膠束(Sericin-PBLG)的生物相容性
        2.3 負(fù)載阿霉素絲膠蛋白納米膠束(Sericin-PBLG-DOX)可通過(guò)網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的胞吞途徑促進(jìn)DOX在耐藥腫瘤細(xì)胞的攝取
        2.4 Sericin-PBLG-DOX在胞內(nèi)溶酶體通過(guò)pH酸性釋放DOX入核
        2.5 Sericin-PBLG-DOX可以增加阿霉素耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的化療敏感性
        2.6 Sericin-PBLG-DOX的體內(nèi)分布圖
        2.7 Sericin-PBLG-DOX可在體內(nèi)層面抑制DOX耐藥腫瘤的增殖
        2.8 絲膠蛋白Sericin的分子量
    3 討論
第二章 基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光(Aggregation-Induced Emission,AIE)效能研發(fā)維生素B12熒光衍生物(VB12-DPBP)及其細(xì)胞成像能力
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2 結(jié)果
        2.1 VB12-DPBP的合成示意圖
        2.2 DPBP-NCS衍生物的分子結(jié)構(gòu)式
        2.3 DPBP-NCS衍生物的優(yōu)化型分子結(jié)構(gòu)
        2.4 DPBP-NCS衍生物的電子密度分布
        2.5 DPBP-NCS衍生物的紫外吸收光譜(UV-vis)圖
        2.6 不同己烷組分(fH)的THF/Hexane混合物中2TPE-4E(10mm)的熒光強(qiáng)度分析
        2.7 DPBP-NCS熒光衍生物的光學(xué)效應(yīng)
        2.8 VB12-DPBP熒光衍生物的核磁氫譜圖(1HNMR)
        2.9 VB12-DPBP熒光衍生物的高效液相圖(HPLC)
        2.10 VB12-DPBP熒光衍生物的光學(xué)效應(yīng)
        2.11 VB12-DPBP對(duì)Caco-2細(xì)胞的毒性
        2.12 Caco-2細(xì)胞攝取VB12-DPBP的流式分析
        2.13 Caco-2細(xì)胞攝取VB12-DPBP的激光共聚焦圖
        2.14 胃癌細(xì)胞攝取VB12-DPBP的熒光倒置顯微鏡圖
    3 討論
第三章 基于維生素B12腫瘤攝取能力研發(fā)VB12結(jié)合型靶向納米藥物,探索其胃癌化療逆轉(zhuǎn)耐藥的作用及機(jī)制
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2 結(jié)果
        2.1 絲膠蛋白納米膠束的理化表征
        2.2 VB12結(jié)合型絲膠蛋白納米膠束的生物相容性
        2.3 VB12-sericin-PBLG-PTX通過(guò)CD320受體介導(dǎo)的胞吞途徑促進(jìn)PTX在耐藥腫瘤細(xì)胞的攝取
        2.4 VB12-sericin-PBLG-PTX的體外抗腫瘤效應(yīng)
        2.5 探索VB12-sericin-PBLG-PTX的抗腫瘤機(jī)制
        2.6 VB12-sericin-PBLG-PTX的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)
        2.7 VB12-sericin-PBLG-PTX可在體內(nèi)層面抑制PTX耐藥腫瘤的增殖
    3 討論
參考文獻(xiàn)
全文總結(jié)
中英文縮略詞表
攻讀博士學(xué)位期間成果
致謝



本文編號(hào)：3746574