妥瑞氏征（Tourette disorder,TD）,中醫(yī)學(xué)稱(chēng)為多發(fā)性抽搐或抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征,發(fā)病率為0.3%-0.9%,男女比例約為2-4:1,常合并注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫癥及自傷等疾病,嚴(yán)重影響兒童身心健康,給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。由于發(fā)病機(jī)制尚不明確,治療手段單一,部分患兒經(jīng)中醫(yī)、西醫(yī)治療均不能取得滿(mǎn)意療效,為兒童臨床難治性精神類(lèi)疾病。本研究利用外顯子測(cè)序技術(shù),分析簡(jiǎn)單家系中的新發(fā)序列變異（de novo variants）與家系情況,通過(guò)總結(jié)分析新發(fā)序列變異的類(lèi)型,探討新發(fā)序列變異對(duì)TD發(fā)病的意義;同時(shí),首次將遺傳突變數(shù)據(jù)與表型數(shù)據(jù)相結(jié)合,探討新發(fā)序列變異對(duì)圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素與中藥治療的影響,為進(jìn)一步研究TD的發(fā)病機(jī)制及中藥的精準(zhǔn)治療奠定基礎(chǔ)。本課題運(yùn)用全外顯子測(cè)序技術(shù)（Whole-exome sequencing,WES）,對(duì)15組TD簡(jiǎn)單家系（家庭中只有孩子患有TD,父母均無(wú)TD相關(guān)病史）進(jìn)行遺傳學(xué)研究,探討了遺傳因素在TD患病機(jī)制中的作用。本研究發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組比較,新發(fā)有害變異（de novo damaging genes）可在TD簡(jiǎn)單家系中顯著富集,并且受?chē)a(chǎn)期危險(xiǎn)因... 

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中文摘要
ABSTRACT
符號(hào)說(shuō)明
第一章 前言
    1.1 TD的背景介紹
        1.1.1 定義
        1.1.2 中、西醫(yī)診斷依據(jù)
        1.1.3 對(duì)個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育的影響及變化
    1.2 發(fā)病原因
        1.2.1 遺傳因素對(duì)TD發(fā)病的影響
        1.2.2 非遺傳因素對(duì)TD發(fā)病的影響
    1.3 TD治療研究現(xiàn)狀
        1.3.1 中藥治療
        1.3.2 中醫(yī)非藥物治療
        1.3.3 西藥治療
        1.3.4 西醫(yī)非藥物治療
    1.4 TD相關(guān)的遺傳學(xué)機(jī)制研究
        1.4.1 家系研究
        1.4.2 候選基因關(guān)聯(lián)研究
        1.4.3 免疫反應(yīng)相關(guān)基因
        1.4.4 染色體畸變研究
        1.4.5 GWAS研究
        1.4.6 拷貝數(shù)變異研究
    1.5 人類(lèi)疾病中遺傳因素及變異類(lèi)型
        1.5.1 基因組常見(jiàn)變異類(lèi)型
        1.5.2 常見(jiàn)變異與稀有變異
        1.5.3 遺傳變異和新發(fā)序列變異
        1.5.4 人類(lèi)遺傳疾病的常見(jiàn)的遺傳模型
    1.6 全外顯子測(cè)序技術(shù)的簡(jiǎn)介與應(yīng)用介紹
        1.6.1 全外顯子測(cè)序技術(shù)
    1.7 前期研究基礎(chǔ)
        1.7.1 圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素對(duì)兒童抽動(dòng)障礙的作用
        1.7.2 中藥、西藥治療兒童抽動(dòng)障礙
    1.8 研究問(wèn)題的提出
    1.9 課題的研究目的及意義
        1.9.1 研究目的
        1.9.2 研究意義
第二章 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究方法
    2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及流程圖
        2.1.1 樣本倫理聲明
        2.1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
        2.1.3 試驗(yàn)流程圖
    2.2 研究方法
        2.2.1 全外顯子測(cè)序與數(shù)據(jù)處理流程圖
        2.2.2 數(shù)據(jù)過(guò)濾
        2.2.3 新發(fā)序列變異檢測(cè)研究過(guò)程及方法
        2.2.4 遺傳序列變異檢測(cè)過(guò)程及方法
        2.2.5 其他新發(fā)序列變異的分析
        2.2.6 臨床治療主要觀(guān)察指標(biāo)
        2.2.7 隨訪(fǎng)時(shí)間
        2.2.8 實(shí)驗(yàn)室檢查
        2.2.9 收集治療前后患兒耶魯評(píng)分
        2.2.10 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
    2.3 統(tǒng)計(jì)分析
        2.3.1 統(tǒng)計(jì)軟件
        2.3.2 各類(lèi)型新發(fā)序列變異患者初始耶魯評(píng)分的比較
        2.3.3 包含有害變異與非有害變異的患者初始耶魯評(píng)分的比較
        2.3.4 各類(lèi)型新發(fā)序列變異與中藥治療療效之間的比較
        2.3.5 新發(fā)有害變異與療效之間的比較
        2.3.6 有害變異與疾病預(yù)后的比較
        2.3.7 新發(fā)LGD對(duì)患病情況危險(xiǎn)性分析
第三章 研究結(jié)果
    3.1 外顯子測(cè)序基本結(jié)果分析
        3.1.1 外顯子測(cè)序結(jié)果組成
        3.1.2 目標(biāo)區(qū)域上的比對(duì)結(jié)果統(tǒng)計(jì)
        3.1.3 質(zhì)量控制
        3.1.4 SNP結(jié)果
        3.1.5 INDEL結(jié)果
    3.2 基線(xiàn)資料分析
        3.2.1 性別、年齡基線(xiàn)資料分析結(jié)果
        3.2.2 有害基因、不耐受基因基線(xiàn)資料分析結(jié)果
    3.3 各樣本表型數(shù)據(jù)分析
    3.4 新發(fā)序列變異檢測(cè)結(jié)果分析
        3.4.1 各類(lèi)型新發(fā)序列變異檢測(cè)結(jié)果統(tǒng)計(jì)
        3.4.2 各樣本新發(fā)序列變異檢測(cè)結(jié)果分析
        3.4.3 各樣本新發(fā)序列變異檢測(cè)中不耐受基因結(jié)果分析
    3.5 新發(fā)有害變異與圍產(chǎn)期危險(xiǎn)因素關(guān)系結(jié)果分析
    3.6 新發(fā)序列變異中有害基因、不耐受基因?qū)χ兴幆熜в绊懙慕Y(jié)果分析
        3.6.1 包含有害基因患者與不包含有害基因患者耶魯評(píng)分(總有效率)比較
        3.6.2 包含不耐受基因患者與不包含不耐受基因基因患者耶魯評(píng)分(總有效率)比較
        3.6.3 包含有害基因患者與不包含有害基因患者中醫(yī)證候評(píng)分(總有效率)比較
    3.7 新發(fā)序列變異中有害基因?qū)︻A(yù)后影響的結(jié)果分析
    3.8 新發(fā)LGD對(duì)患病情況危險(xiǎn)性分析
        3.8.1 FISHER確切概率
        3.8.2 泊松檢驗(yàn)
    3.9 不同類(lèi)型的新發(fā)序列變異與疾病嚴(yán)重程度之間的關(guān)系
        3.9.1 有害基因?qū)σ斣u(píng)分的影響
        3.9.2 有害基因?qū)σ斣u(píng)分影響的線(xiàn)性回歸結(jié)果分析
        3.9.3 不耐受基因?qū)σ斣u(píng)分的影響
    3.10 高可信度TD風(fēng)險(xiǎn)基因中雙重雜合子(COMPOUND HETEROZYGOUS VARIANTS)位置新發(fā)現(xiàn)
第四章 結(jié)論
第五章 討論
    5.1 新發(fā)有害變異與“先天”因素之間的關(guān)系
    5.2 新發(fā)有害變異可增加TD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)
    5.3 新發(fā)有害變異與不耐受基因可增加TD的嚴(yán)重程度
    5.4 致病基因的發(fā)現(xiàn)對(duì)中藥治療TD的影響
    5.5 與其它精神類(lèi)疾病相關(guān)的變異
第六章 展望
    6.1 發(fā)現(xiàn)更多的TD致病基因
    6.2 共患疾病的綜合研究
    6.3 通過(guò)致病基因的發(fā)現(xiàn),研究中藥治療TD的特異性靶點(diǎn)與通路
參考文獻(xiàn)
致謝
附錄


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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[2]基于四性角度探討中藥對(duì)DNA甲基化的干預(yù)作用[J]. 嵇琴,彭淑紅,張敏,孫振,章明,朱衛(wèi)豐.  江西中醫(yī)藥. 2014(11)
[3]中醫(yī)藥治療兒童抽動(dòng)障礙規(guī)范化臨床路徑多中心實(shí)施的效果研究[J]. 武锃,吳敏,馬碧濤,姜科宇,張欣.  陜西中醫(yī). 2014(11)
[4]多發(fā)性抽動(dòng)癥的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展[J]. 張來(lái)英.  現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志. 2014(29)
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[7]抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征4個(gè)炎癥因子基因SNP位點(diǎn)家系傳遞不平衡分析[J]. 王美建,王修海,王培林,劉世國(guó),尹營(yíng)營(yíng).  齊魯醫(yī)學(xué)雜志. 2012(05)
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[9]抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征遺傳學(xué)研究[J]. 雷婧,鄧雄,宋治,鄧昊.  生命科學(xué)研究. 2011(01)
[10]汪受傳從風(fēng)痰論治兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥經(jīng)驗(yàn)[J]. 張永春,汪受傳.  中華中醫(yī)藥雜志. 2010(04)

博士論文
[1]消痰散結(jié)方對(duì)胃癌P16基因甲基化的影響[D]. 郭維.第二軍醫(yī)大學(xué) 2010

碩士論文
[1]熄風(fēng)豁痰法治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的臨床研究[D]. 王正華.南京中醫(yī)藥大學(xué) 2009



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