發(fā)布時間：2017-05-14 04:03

  本文關鍵詞：COG1410對創(chuàng)傷性腦水腫及糖攝取的影響及機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景載脂蛋白E (Apolipoprotein E, APOE表示基因,apoE表示蛋白)是腦組織中最主要的載脂蛋白,不僅參與神經系統(tǒng)的脂質代謝及膽固醇調節(jié),而且具有明顯的神經保護作用。研究發(fā)現(xiàn),TBI后,APOE基因敲除鼠較野生鼠BBB破壞更顯著,腦含水量增加更明顯,神經功能缺失更嚴重。通過腦室注射外源性apoE后可減輕腦損傷后神經功能損傷。但是,apoE全肽蛋白由于分子量過大不能通過BBB,限制了其臨床應用。然而,來源于apoE受體結合區(qū)域的短肽COG1410可自由通過BBB,并且保留了apoE全肽的神經保護作用。我們前期的研究以及其他研究發(fā)現(xiàn),COG1410明顯抑制TBI后炎癥應激,氧化應激,減輕TBI后神經元凋亡以及創(chuàng)傷性軸突損傷等繼發(fā)性腦損傷多種病理變化,明顯改善TBI后動物神經功能。然而,目前尚未有研究報道COG1410對TBI后腦水腫的影響。本課題分別研究COG1410對TBI后血管源性腦水腫及細胞毒性腦水腫的影響,并進一步評價TBI后COG1410對損傷灶腦組織糖攝取的影響。目的探討載脂蛋白E短肽COG1410對TBI后腦水腫及糖攝取的影響。方法1、評價COG1410對創(chuàng)傷性腦損傷后血管源性腦水腫的影響。星形膠質細胞與腦微血管內皮細胞共培養(yǎng)構建離體BBB模型。分為正常對照組,氧糖剝奪組,氧糖剝奪后COG1410干預組,通過檢測跨內皮細胞電阻(TEER)以及伊文思藍(EB)通透率反應BBB通透性的變化,明膠酶譜法檢測MMP-9活性,western blot檢測緊密連接蛋白表達。以PSI顱腦損傷撞擊器精確打擊制備TBI模型,分為正常對照組,假手術組,TBI+生理鹽水組及TBI+COG1410組,以傷后1d、3d作為研究時間點。通過轉棒實驗檢測小鼠運動功能,檢測傷側半腦EB含量評價BBB通透性的變化,T2WI檢測損傷灶大小及血管源性腦水腫,明膠酶譜法檢測MMP-9活性,western blot檢測緊密連接蛋白表達。2、評價COG1410對創(chuàng)傷性腦損傷后細胞毒性腦水腫的影響。構建TBI模型,分為正常對照組,假手術組,TBI+生理鹽水組及TBI+COG1410組,以傷后1d、3d作為研究時間點。RT-PCR,免疫組化及western blot法檢測小鼠傷灶周邊腦皮質水通道蛋白4(AQP-4)表達,DWI檢測小鼠傷灶周邊腦皮質表觀擴散系數(shù)(ADC)值。3、評價COG1410對創(chuàng)傷性腦損傷后糖攝取的影響。構建TBI模型,分為正常對照組,TBI+生理鹽水組及TBI+COG1410組,以傷后1d、3d作為研究時間點,Micro PET/CT檢測損傷灶皮質18F-FDG攝取值。結果1、COG1410減輕創(chuàng)傷性腦損傷后血管源性腦水腫。氧糖剝奪1h后離體BBB模型TEER值達到最低值,EB通透性明顯增加,MMP-9活化,緊密連接蛋白降解。COG1410干預后明顯抑制氧糖剝奪后離體BBB模型通透性增加,抑制MMP-9活性,抑制緊密連接蛋白降解。TBI后急性期小鼠運動功能明顯受損,傷側半腦EB通透性增加,血管源性腦水腫明顯,MMP-9活化,緊密連接蛋白降解。COG1410干預后明顯改善小鼠運動功能,降低BBB通透性,減小損傷灶,減輕血管源性腦水腫,抑制MMP-9活性,抑制緊密連接蛋白降解。2、COG1410減輕創(chuàng)傷性腦損傷后細胞毒性腦水腫。TBI后小鼠傷灶周邊皮質AQP-4表達明顯增加,ADC值明顯降低。COG1410干預后明顯抑制TBI后1d、3d傷灶周邊皮質AQP-4過表達,抑制TBI后3d傷灶周邊皮質ADC值降低。3、COG1410改善創(chuàng)傷性腦損傷后糖攝取。TBI后小鼠損傷灶腦皮質18F-FDG攝取明顯降低。COG1410干預后明顯增加小鼠損傷灶腦皮質對18F-FDG的攝取水平。結論COG1410明顯抑制TBI后急性期血管源性及細胞毒性腦水腫,改善創(chuàng)傷灶腦皮質能量供應,顯著改善TBI后小鼠運動功能。
【關鍵詞】：載脂蛋白E COG1410 創(chuàng)傷性腦損傷 血腦屏障 血管源性腦水腫 細胞毒性腦水腫 ~(18)F-FDG
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R742.7
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照6-8
• 中文摘要8-11
• 英文摘要11-16
• 第一部分 COG1410對TBI后急性期血管源性腦水腫的影響16-54
• 前言16-17
• 第一節(jié) 離體血腦屏障模型及氧糖剝奪模型的建立17-28
• 1 材料和方法17-23
• 2 結果23-26
• 3 討論26-28
• 第二節(jié) COG1410抑制氧糖剝奪對離體BBB的損傷28-39
• 1 材料和方法28-35
• 2 結果35-37
• 3 討論37-39
• 第三節(jié) COG1410抑制TBI后急性期BBB損傷39-50
• 1 材料和方法39-43
• 2 結果43-48
• 3 討論48-50
• 參考文獻50-54
• 第二部分 COG1410對TBI后急性期細胞毒性腦水腫的影響54-68
• 前言54-55
• 1 材料和方法55-61
• 2 結果61-64
• 3 討論64-66
• 參考文獻66-68
• 第三部分 COG1410對TBI后急性期損傷灶糖攝取的影響68-74
• 前言68
• 1 材料和方法68-70
• 2 結果70-71
• 3 討論71-72
• 參考義獻72-74
• 全文總結74-75
• 文獻綜述75-86
• Reference81-86
• 致謝86-87
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文和參加的學術會議87

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本文編號：364219