目的:慢性乙型肝炎（CHB）感染是慢性肝病的主要原因之一,有相當(dāng)一部分CHB患者會(huì)逐步進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。因此,預(yù)防疾病進(jìn)展及其并發(fā)癥是CHB治療的主要目標(biāo),這主要通過(guò)抑制乙型肝炎病毒（HBV）DNA復(fù)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。由于大多數(shù)患者需要長(zhǎng)期治療慢性乙肝,因此除了抗病毒療效外,藥物的安全性也變得非常重要。替諾福韋（TDF）,作為治療慢乙肝的一線用藥,已經(jīng)被各大指南推薦長(zhǎng)期甚至終身口服來(lái)持續(xù)抑制病毒的復(fù)制,延緩疾病的進(jìn)展。因此,研究長(zhǎng)期使用TDF的安全性是很有必要的。近期,有些個(gè)案研究報(bào)道TDF治療HIV或HBV感染患者可導(dǎo)致患者發(fā)生乳酸性酸中毒。然而,長(zhǎng)期使用TDF治療對(duì)機(jī)體血乳酸水平有無(wú)影響及其具體的機(jī)制還是不清楚的。方法:本研究從臨床隊(duì)列和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兩個(gè)部分來(lái)對(duì)這一問(wèn)題進(jìn)行分析。在臨床隊(duì)列部分,我們通過(guò)一個(gè)全國(guó)多中心的長(zhǎng)期使用TDF治療的慢乙肝隊(duì)列來(lái)觀察患者血乳酸水平的變化,并詳細(xì)分析了與乳酸升高的相關(guān)因素。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分,我們對(duì)小鼠進(jìn)行TDF灌胃4個(gè)月來(lái)模擬人們長(zhǎng)期使用TDF的情況。然后,我們檢測(cè)了TDF處理4個(gè)月后的小鼠血清中乳酸水平的變化,并通過(guò)對(duì)骨骼肌、心肌、肝臟和腎臟組織進(jìn)行酶... 

【文章來(lái)源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

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長(zhǎng)期TDF治療的臨床效果

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文17在本研究中，我們主要關(guān)注的是TDF對(duì)機(jī)體乳酸代謝的影響�？紤]到不同中心的乳酸正常范圍不一致，我們首先觀測(cè)了隨訪期間乳酸異常的比例。通過(guò)分析，我們發(fā)現(xiàn)在這128名患者中，總共有超過(guò)一半的患者（52.34%，67/128）在96周隨訪期間發(fā)生過(guò)至少一次的高乳酸血癥（圖1.2A）。圖1.2TDF治療CHB患者高乳酸血癥的發(fā)生率。(A)128例接受TDF治療96周的CHB患者的高乳酸血癥發(fā)生率。(B)67例患者在隨訪期內(nèi)發(fā)生高乳酸血癥的頻率。(C)116例接受TDF治療96周的CHB患者的高乳酸血癥發(fā)生率。(D)高乳酸血癥在55例患者中的發(fā)生頻率。Figure1.2HighincidenceofhyperlactatemiainTDF-treatedCHBpatients.(A),Hyperlactatemiaincidenceintotal128CHBpatientsduring96weeksofTDFtreatment.(B),Frequencyofhyperlactatemiaoccurrencein67patientsthroughthefollow-upperiod.(C),Subgroupanalysisofhyperlactatemiaincidencein116CHBpatientsreceiving96weeksTDFtreatment.(D),Frequencyofhyperlactatemiaoccurrencein55patientsinthesubgroupanalysis.進(jìn)一步分析，我們發(fā)現(xiàn)高乳酸血癥并不是只發(fā)生在藥物使用的初期，而是在每個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)均有發(fā)生，發(fā)生率為從4周的7.81%到96周的11.72%。雖然大

重慶醫(yī)科大學(xué)博士研究生學(xué)位論文19圖1.3在116例CHB患者中，長(zhǎng)期使用TDF可導(dǎo)致血乳酸水平升高。(A)116例接受TDF治療的CHB患者在每個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)的血乳酸水平。(B)按ALT水平分層分析116例TDF治療的CHB患者的血乳酸水平變化。Figure1.3TDFinducesanincreaseinbloodlactatelevelsinthe116CHBpatients.(A)Lactatelevelsin116CHBpatientswithTDFtreatmentateachfollow-uptimepoint.(B)ThechangeoflactatelevelswasstratifiedbyALTlevelsin116TDF-treatedCHBpatients.ALT,alaninetransaminase;ULN,upperlimitofnormal,“Mild”,definedas1.25-2.5timesofULN;“Moderate”,definedas>2.5-5timesofULN;“Severe”,definedas>5-10timesofULN.*p<0.05,**p<0.01.此外，我們也做了年齡和性別的亞組分析，雖然都看到了在96周時(shí)有增高的趨勢(shì)，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明TDF影響機(jī)體乳酸水平的變化跟年齡和性別無(wú)關(guān)。（圖1.4A和1.4B）圖1.4116例接受TDF治療的CHB患者的性別和年齡組的血乳酸水平變化。(A)男性和女性患者的血乳酸水平。(B)18-30歲和31-60歲患者的血乳酸水平。Figure1.4Bloodlactatelevelsinthegroupofgenderandagein116CHBpatientsreceivingTDFtreatment.(A)Lactatelevelsinmaleandfemalepatients.(B)Lactatelevelsin18-30yearsand31-60yearsoldpatients.

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]HBV cccDNA研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J]. 張繼明.  臨床肝膽病雜志. 2019(06)
[2]中國(guó)乙型肝炎的流行及控制進(jìn)展[J]. 崔富強(qiáng),莊輝.  中國(guó)病毒病雜志. 2018(04)
[3]慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J]. 王貴強(qiáng),王福生,成軍,任紅,莊輝,孫劍,李蘭娟,李杰,孟慶華,趙景民,段鐘平,侯金林,賈繼東,唐紅,盛吉芳,彭劼,魯鳳民,謝青,魏來(lái).  中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版). 2015(05)
[4]Treatment of chronic hepatitis B in clinical practice with entecavir or tenofovir[J]. Ezequiel Ridruejo.  World Journal of Gastroenterology. 2014(23)
[5]Lactic acidosis during telbivudine treatment for HBV: A case report and literature review[J]. Jia-Lin Jin,Piao Hu,Jia-Hong Lu,Su-Shan Luo,Xiao-Yun Huang,Xin-Hua Weng,Ji-Ming Zhang.  World Journal of Gastroenterology. 2013(33)
[6]Effects of telbivudine and entecavir for HBeAg-positive chronic hepatitis B: A meta-analysis[J]. Qi-Min Su, Xiao-Guang Ye, Department of Infectious Diseases, the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou 510260, Guangdong Province, China.  World Journal of Gastroenterology. 2012(43)
[7]Clinical features of adverse reactions associated with telbivudine[J]. Xue-Song Zhang, Rui Jin, Shi-Bin Zhang, Ming-Ling Tao, Department of GI and Hepatology, Beijing Youan Hospital affiliated to Capital Medical University, Beijing 100069, China.  World Journal of Gastroenterology. 2008(22)



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