適應(yīng)性免疫應(yīng)答在機(jī)體抵御病原體感染中發(fā)揮重要功能,而以成熟漿細(xì)胞和高親和力抗體產(chǎn)生為特點(diǎn)的體液免疫有賴于生發(fā)中心的正常形成。生發(fā)中心是在機(jī)體接受T細(xì)胞依賴抗原刺激后,在次級(jí)淋巴器官由多種細(xì)胞共同參與形成的短暫而復(fù)雜的動(dòng)態(tài)微環(huán)境。生發(fā)中心是B細(xì)胞經(jīng)歷細(xì)胞快速增殖、體細(xì)胞高頻突變、抗體親和力成熟的場(chǎng)所,其中每一個(gè)環(huán)節(jié)都為機(jī)體產(chǎn)生足量的高親和力抗體所必需。生發(fā)中心的正常形成有賴于初始B細(xì)胞、CD4⁺T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等協(xié)同發(fā)揮作用,其中樹突狀細(xì)胞對(duì)抗原的遞呈作用以及T、B細(xì)胞的相互作用是生發(fā)中心形成的關(guān)鍵。成熟的生發(fā)中心具有明顯的暗區(qū)和亮區(qū)結(jié)構(gòu)。暗區(qū)是生發(fā)中心B細(xì)胞發(fā)生快速增殖和體細(xì)胞高頻突變的場(chǎng)所;亮區(qū)是抗體親和力成熟的場(chǎng)所。生發(fā)中心的成熟需要生發(fā)中心B細(xì)胞、濾泡輔助性T細(xì)胞以及濾泡樹突狀細(xì)胞共同參與完成,其中生發(fā)中心B細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞之間的相互作用可以促進(jìn)彼此的分化和成熟,在生發(fā)中心成熟以及抗體選擇中的作用至關(guān)重要。生發(fā)中心形成及成熟的任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常都可能導(dǎo)致淋巴瘤、自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病的發(fā)生,因此對(duì)于生發(fā)中心形成及抗體產(chǎn)生的機(jī)制的深入研究具有很重... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海巴斯德研究所)上海市

【文章頁數(shù)】：108 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

GC反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)和高親和力抗體突變體的選擇(DeSilvaandKlein,2015)

AIM2和TRIM37分子調(diào)控生發(fā)中心形成及抗體產(chǎn)生的機(jī)制的研究8圖1.2GC來源的淋巴瘤及主要致癌途徑(BassoandDalla-Favera,2015)1.2.2生發(fā)中心與自身免疫性疾病濾泡輔助性T細(xì)胞的功能異常是導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生的常見因素。由Roquin突變引起的濾泡輔助性T細(xì)胞數(shù)目的異常增加可導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生(Leeetal.,2017,Gómez-Martínetal.,2011,Yuetal.,2007)。GCB細(xì)胞表面高表達(dá)的Fas（CD95）所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)在生發(fā)中心形成的陰性選擇過程中發(fā)揮重要作用，這有賴于濾泡輔助性T細(xì)胞表面正常表達(dá)Fas的配體FasL。FasL的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致表達(dá)針對(duì)自身抗原的BCR的GCB細(xì)胞不能進(jìn)入正常的凋亡程序，進(jìn)而分化為漿細(xì)胞并分泌大量針對(duì)自身抗原的抗體，最終導(dǎo)致自身免疫性疾病(Yamamotoetal.,2019,Yuetal.,2007)。有研究表明，被自身抗原激活的B細(xì)胞的清除有賴于濾泡樹突狀細(xì)胞正常地遞呈抗原(Huretal.,2000)，因此濾泡樹突狀細(xì)胞的功能異�？赡芤矔�(huì)影響自身免疫性疾病的發(fā)生。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果23第3章實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1AIM2抑制未免疫狀態(tài)下生發(fā)中心的形成首先，我們檢測(cè)了AIM2缺失對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育以及T、B細(xì)胞成熟的影響。我們收集了未免疫狀態(tài)下相同性別、周齡的野生型小鼠（WT）和AIM2缺陷小鼠（AIM2-KO）的胸腺、脾臟、派氏小體、腸系膜淋巴結(jié)、腹股溝淋巴結(jié)，檢測(cè)其T、B細(xì)胞的比例及增殖、成熟情況。流式結(jié)果顯示W(wǎng)T和AIM2-KO小鼠的外周免疫器官（以腸系膜淋巴結(jié)和脾臟為例）淋巴細(xì)胞中CD3+細(xì)胞B220+B細(xì)胞的比例在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無顯著性差異（圖3.1.1），因此AIM2的缺失并不影響適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及T、B細(xì)胞的增殖及成熟。圖3.1.1AIM2不影響未免疫狀態(tài)下T細(xì)胞和B細(xì)胞比例未經(jīng)免疫的WT和AIM2-KO小鼠腸系膜淋巴結(jié)（上）和脾臟（下）中T細(xì)胞（CD3+）以及B細(xì)胞（B220+）的流式染色結(jié)果。


本文編號(hào)：3599338