本文關(guān)鍵詞：DNA修復(fù)基因系統(tǒng)及其多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性病例對照研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分DNA修復(fù)基因系統(tǒng)與乳腺癌相關(guān)性研究[背景和目的]乳腺癌是當(dāng)今世界范圍內(nèi)女性中最常見的腫瘤之一,也是引起女性癌癥死亡的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究中心的統(tǒng)計(jì),2008年全球女性乳腺癌新發(fā)病例達(dá)138萬,占全部女性惡性腫瘤發(fā)病的22.9%；46萬女性因乳腺癌死亡,占所有女性惡性腫瘤死亡的13.7%,占所有女性死亡的1.7%。2010年,在美國,乳腺癌是女性中診斷頻率最高的癌癥之一,大概有207090的新發(fā)病例以及39840例死亡病例報(bào)道。乳腺癌的診斷、治療和生存的異質(zhì)性問題可部分解釋為乳腺癌的生物學(xué)和惡性表型變化等特征。雖然乳腺影像學(xué)技術(shù)的使用已經(jīng)極大限度的降低了乳腺癌的進(jìn)展,尤其是對于絕經(jīng)后的婦女和增加手術(shù)與其它治療方法后的生存期。但是對于絕經(jīng)前到50歲之間的女性來說,診斷技術(shù)的進(jìn)步并沒有帶來太大的益處。越來越多的研究結(jié)果顯示了對于年輕女性和非洲-美洲人群的病因?qū)W和乳腺癌的不同的發(fā)病機(jī)制。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國每年女性乳腺癌發(fā)病16.9萬,是女性第二位最常見惡性腫瘤；我國女性乳腺癌死亡約4.5萬,是女性第六位最常見的惡性腫瘤死亡原因。隨著乳房影像學(xué)篩查和診斷技術(shù)的進(jìn)步、綜合性的治療方法的應(yīng)用等使得乳腺癌的病死率呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢,但也帶來了患者經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)和生存質(zhì)量下降等問題。乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和病因尚未完全闡明,但目前的研究表明,乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與各種環(huán)境因素、社會因素、人類生活方式的改變以及一些基因方面的變化息息相關(guān)。如果能及時(shí)認(rèn)識誘發(fā)乳腺癌的危險(xiǎn)因素,并加以控制,這對乳腺癌的防治將起到積極的作用。在過去的幾十年時(shí)間內(nèi),許多研究已經(jīng)證實(shí)了生活方式與乳腺癌之間的相關(guān)性,表明了不同因素獨(dú)立的影響效果。研究結(jié)果表明,一系列的生活方式,例如：生理活動、飲食、吸煙、激素治療和精神心理壓力的調(diào)整等因素都與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展之間密切相關(guān),并且它們之間具有十分科學(xué)的生物學(xué)機(jī)制。這些結(jié)果提示對于絕經(jīng)后和絕經(jīng)前的女性,適度的到強(qiáng)烈的體力活動可能降低乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。與此相反的是,高脂肪食物的攝入、飲酒、使用雌激素和孕激素等治療方法能夠增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。這些生物-行為上的相互作用機(jī)制已經(jīng)在流行病學(xué)等學(xué)科中證實(shí)了乳腺癌患病的危險(xiǎn)性和相互關(guān)系。經(jīng)過人類長時(shí)間的努力,在生物行為方面的改變已經(jīng)顯著減少了乳腺癌的罹患水平。但是,癌癥的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素參與的多步驟的過程,除了上述生物-行為方面的影響因素之外,來自于人類本身的基因和遺傳因素等也與乳腺癌的發(fā)生息息相關(guān)。人類每天約105個(gè)細(xì)胞都在經(jīng)歷著各種各樣的病變,這些病變是由自然衰退、復(fù)制錯(cuò)誤、細(xì)胞代謝和暴露于放射或化學(xué)物質(zhì)引起的。為了維持細(xì)胞的生存和功能,病變細(xì)胞必須以特異性的修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)。DNA修復(fù)機(jī)制對于人體基因組的穩(wěn)定性和完整性是十分重要的,這些機(jī)制丟失后可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。DNA損傷是由于環(huán)境因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的,并且是在細(xì)胞正常的代謝過程中出現(xiàn)�；钚匝跷镔|(zhì)(ROS)是需氧代謝過程中產(chǎn)生的物質(zhì),能夠引起堿基損傷和DNA鏈的損傷。同時(shí)還包括了丟失堿基的水解,特別是嘌呤從磷酸二酯鍵上的水解,以及堿基的脫氨作用和烷基化作用。研究表明,人類每天都有約10萬次自然的DNA病變出現(xiàn)。環(huán)境類的DNA損傷物質(zhì)主要包含可見光中的紫外線,它能夠引起環(huán)丁烷二聚物和氧化堿基的損傷；電離輻射,能夠引起ROS大量的聚集,對雙鏈DNA進(jìn)行破壞；對堿基具有損傷作用的化學(xué)物,例如：黃曲霉毒素、苯、氯代甲烷和亞硝胺,這些物質(zhì)能夠破壞堿基配對的能力。因?yàn)镈NA損傷具有潛在的抑制和改變復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的能力,所以對于不同的和高度可變的損傷過程進(jìn)行修復(fù)就顯得十分重要。而且還需要一些旁路修復(fù)途徑允許復(fù)制過程中的一些非配對的損傷。這些修復(fù)機(jī)制反映了機(jī)體經(jīng)受了大量的DNA損傷累及,同時(shí)也突出了修復(fù)機(jī)制對于維持基因組穩(wěn)定性的巨大貢獻(xiàn)。DNA損傷修復(fù)機(jī)制包含了核酸切除修復(fù)(NER),堿基切除修復(fù)(BER),錯(cuò)配修復(fù)(MMR)和雙鏈斷裂修復(fù)(DSBR)。NER途徑對由化學(xué)物和電離輻射等引起的雙螺旋扭曲病變進(jìn)行修復(fù)。NER途徑具有清除大量結(jié)構(gòu)非相關(guān)的、錯(cuò)誤螺旋結(jié)構(gòu)的病變,主要涉及堿基修復(fù)和修復(fù)、轉(zhuǎn)錄失敗等過程。NER修復(fù)主要針對的是環(huán)境相關(guān)至突變物造成的致死性或突變損傷,例如：包括CPD和6-4光反應(yīng)產(chǎn)物在內(nèi)的紫外損傷,以及化學(xué)誘導(dǎo)致癌物產(chǎn)生的加合物。NER途徑功能的丟失與著色性干皮病具有相關(guān)性,而這一疾病表現(xiàn)為對陽光的過渡反應(yīng)和對癌癥的遺傳缺陷。NER途徑還具有清除大量的、由C8嘌呤和5’脫氧核糖分子內(nèi)交聯(lián)導(dǎo)致的內(nèi)源性氧化DNA損傷的能力。BER途徑針對小的化學(xué)損傷進(jìn)行修復(fù),由氧化應(yīng)激、水解作用或脫氨作用引起的主要內(nèi)源性DNA損傷都是通過堿基切除修復(fù)(BER)途徑進(jìn)行的。BER修復(fù)過程需要連續(xù)的5個(gè)DNA修復(fù)過程,通過葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶釋放堿基最終由DNA連接酶最終完成缺口的連接。MMR途徑修復(fù)復(fù)制過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤,錯(cuò)配修復(fù)途徑主要清除DNA合成過程中產(chǎn)生的錯(cuò)誤或是重組過程中產(chǎn)生的不相同的雙鏈DNA分子。在復(fù)制過程中,錯(cuò)配修復(fù)僅限于某些誘導(dǎo)突變作用；在重組過程中,錯(cuò)配修復(fù)僅發(fā)生在異質(zhì)性DNA鏈內(nèi)基因轉(zhuǎn)變的中間物。錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制清除重組開始時(shí),MMR系統(tǒng)會監(jiān)測不同作用的分子,這一作用能夠限制不相同的雙鏈DNA產(chǎn)生。DSBR途徑則主要針對細(xì)胞周期中不同的階段而采取不同的修復(fù)手段,這一修復(fù)途徑主要涉及由化學(xué)治療和放射治療誘導(dǎo)的DNA損傷。DSBR途徑包含了同源重組修復(fù)(HR)和非同源末端連接(NHEJ)兩個(gè)亞修復(fù)途徑。HR途徑包含了Rad52系列蛋白,BRCA1/2和XRCC2/3,同時(shí)還有EME1和NBS1等基因。研究顯示,多種遺傳性疾病與HR途徑的缺失具有相關(guān)性,包括了BRCA1或是BRCA2,二者與遺傳性乳腺和卵巢癌有關(guān)。與此相反的是,DSBR的NHEJ途徑突變的可能性更大,需要參與協(xié)調(diào)的蛋白質(zhì)以完成其功能的更多。這些蛋白質(zhì)包括了Ku異二聚體(Ku70/Ku80),DNA蛋白激酶催化亞單位(DNA-PKcs),連接酶Ⅳ,XRCC4,XLF, Artemis和DNA多聚酶亞單位μ和λ。NHEJ途徑成分的突變與機(jī)體對放射性的敏感性增加和免疫功能缺陷有關(guān),而完全的丟失NHEJ途徑則顯示與生命是不相容的。NHEJ與HR途徑對于電離輻射誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)已經(jīng)成為研究射線敏感藥物的靶向目標(biāo)之一。DNA的雙鏈斷裂修復(fù)也提高了雙鏈DNA中間體的酶處理過程。DSBR途徑針對進(jìn)行入S期開始DNA復(fù)制的細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。DSBR還能對活性氧物質(zhì)、電離輻射或化學(xué)物質(zhì)如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制物或DNA雙鏈中間體等進(jìn)行修復(fù)。對于NHEJ和HR途徑的選擇主要取決于復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制和涉及的53BP1和BRCA1基因等。目前的研究結(jié)果表明,DNA損傷修復(fù)機(jī)制與乳腺癌的發(fā)生也具有十分密切的關(guān)聯(lián)。高水平的DNA損傷和DNA修復(fù)機(jī)制的缺失與乳腺癌的危險(xiǎn)性高度相關(guān)。在年輕女性的乳腺癌病例中,通過對比研究已經(jīng)表明了DNA修復(fù)能力下降提高了患病的危險(xiǎn)性。所以,研究乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展與各類DNA修復(fù)基因之間的關(guān)系具有十分重要的理論意義和臨床實(shí)踐意義。既往對于DNA修復(fù)基因在乳腺癌中的研究已經(jīng)有了一些報(bào)道,但尚未見系統(tǒng)的闡述上述4種類型修復(fù)基因與乳腺癌的相關(guān)性分析。本研究以此為出發(fā)點(diǎn),全面的研究了4類DNA修復(fù)基因與乳腺癌的相關(guān)性。研究4類DNA修復(fù)機(jī)制與乳腺癌的相關(guān)性,包括了NER途徑中的ERCC2(切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因2),ERCC4(切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因4),ERCC5(切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因5)和XPC(著色性干皮病基因組C);BER途徑中的ADPRT(多聚ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶),APE1(無嘌呤/嘧啶核酸內(nèi)切酶1),XRCC1 (X線交叉互補(bǔ)基因1)和POLD1 (DNA多聚酶δ); MMR途徑中的MLH1(人類MutL同系物),MSH3 (MutS同系物3)和MSH6 (MutS同系物6)以及DSBR途徑中的NBS1 (Nijmegen斷裂綜合癥1)和XRCC3 (X線交叉互補(bǔ)基因3)。[材料與方法]本研究共納入本院收治的乳腺癌患者共計(jì)360例作為研究對象,同時(shí)選擇在癌旁正常乳腺疾病的其它患者360例作為對照,通過在治療過程中采集的乳腺癌組織樣本和正常組織進(jìn)行mRNA以及蛋白表達(dá)的比較,分析4類DNA修復(fù)基因與乳腺癌的相關(guān)性。[結(jié)果]1.NER途徑中ERCC2,ERCC4和ERCC5乳腺癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05):XPC基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t-XPC-mRNA=60.884,PXPC-mRNA=0.000;χ2XPC-蛋白=39.057,PXP-蛋白=0.000),與正常組織比較其mRNA和蛋白水平均降低。2.BER途徑中ADPRT,APE1和POLD1乳腺癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t-ADPRT-mRNA=91.275,PADPRT-mRNA=0.000;t-APE1-mRNA=113.151,PAPE1-mRNA=0.000;t-POLD1-mRNA=102.587,PPOLD1-mRNA=0.000;χ2ADPRT-蛋白=26.639,PADPRT-蛋白=0.000;χ2APEI-蛋白=29.743,PAPE1-蛋白 =0.000;χ2POLD1-蛋白=42.279,PPOLD1-蛋白=0.000),表現(xiàn)為癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)均比正常組織升高；XRCC1基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t-XRCC1-mRNA=164.251,PXRCC1-mRNA=0.000;χ2XRCC1-蛋白 =59.854,PXRCC1-蛋白=0.000),與正常組織比較其mRNA升高而蛋白水平則降低。3.MMR途徑中MSH3和MSH6乳腺癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);MLH1基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t-MLH1-mRNA=100.84,PMLH1-mRNA=0.000;χ2MLH1-蛋白=44.066,PMLH1-蛋白=0.000),與正常組織比較其mRNA升高而蛋白表達(dá)水平降低。4.DSBR途徑中NBS1乳腺癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t-NBS1-mRNA=143.211,PNBS1-mRNA=0.000;χ2NBS1-蛋白=38.172, PMLH1-蛋白=0.000),表現(xiàn)為癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)均比正常組織升高；XRCC3基因的mRNA和蛋白表達(dá)水平與正常乳腺組織比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。[結(jié)論]4類DNA修復(fù)途徑基因在乳腺癌組織中的mRNA和蛋白表達(dá)水平存在顯著差異,同一類型的DNA修復(fù)途徑中的不同基因在癌組織中的表達(dá)水平也不一致。第二部分DNA修復(fù)基因系統(tǒng)多態(tài)性與乳腺癌易感性研究[背景和目的]乳腺癌是當(dāng)今世界范圍內(nèi)女性中最常見的腫瘤之一,也是引起女性癌癥死亡的主要原因。全球每年新增乳腺癌病例約為100萬,新增病例主要來自于歐美國家,其中美國有20萬,占女性惡性腫瘤的27%；歐洲32萬,占女性惡性腫瘤的31%。從20世紀(jì)70年代起,原來為低發(fā)區(qū)的亞洲的乳腺癌發(fā)病率出現(xiàn)上升趨勢,尤其是日本、新加坡及我國的沿海城市。乳腺癌是一種復(fù)雜的疾病,除家族性乳腺癌主要與BRCA1、BRCA2有關(guān)外,散發(fā)性乳腺癌的發(fā)生可能與環(huán)境因素有關(guān)。腫瘤遺傳易感性在分子水平上對于乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用。人群中個(gè)體基因核苷酸序列間的差異稱基因多態(tài)性�；蚨鄳B(tài)性主要包括了DNA位點(diǎn)多態(tài)性與長度多態(tài)性。等位基因在特定位點(diǎn)DNA序列間的差異稱作位點(diǎn)多態(tài)性,包括點(diǎn)突變、顛換和轉(zhuǎn)換、單個(gè)堿基的缺失、置換和插入。人群中正常個(gè)體基因組DNA單堿基序列差異的分布頻率在1%以上稱為單核苷酸多態(tài)性SNP。SNP是人類基因組計(jì)劃研究中一項(xiàng)新的遺傳標(biāo)記。造成基因多態(tài)性的原因主要是復(fù)等位基因與共顯性等。SNP是single nucleotide polymorphism的縮寫,是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異,形成的遺傳標(biāo)記,其數(shù)量很多,多態(tài)性豐富�；蚪M上單個(gè)核苷酸的變異,包括置換、顛換、缺失和插入。SNP在基因組中分布相當(dāng)廣泛,近來的研究表明在人類基因組中每300堿基對就出現(xiàn)一次。大量存在的SNP位點(diǎn),使人們有機(jī)會發(fā)現(xiàn)與各種疾病,包括腫瘤相關(guān)的基因組突變；從實(shí)驗(yàn)操作來看,通過SNP發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因突變要比通過家系來得容易；有些SNP并不直接導(dǎo)致疾病基因的表達(dá),但由于它與某些疾病基因相鄰,而成為重要的標(biāo)記。SNP在基礎(chǔ)研究中也發(fā)揮了巨大的作用。目前的研究表明,一些重要基因的核苷酸多態(tài)性與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有密切的關(guān)聯(lián)。例如：乳腺癌中細(xì)胞因子相關(guān)的基因多態(tài)性被認(rèn)為是潛在的危險(xiǎn)因素,細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生是腫瘤分子流行病學(xué)研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子因其作用的廣泛性,無論是在乳腺癌的發(fā)生及預(yù)后中都起著重要的作用。另外一個(gè)方面就是細(xì)胞色素P450。細(xì)胞色素P450 (CYP450)是一類基因超家族酶系,其功能是催化外來化合物進(jìn)入體內(nèi)的氧化反應(yīng)階段。對于化學(xué)致癌物來說,即把無活性的前致癌物激活轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子化合物,親電子化合物可攻擊細(xì)胞內(nèi)的生物大分子,與DNA或蛋白質(zhì)形成加合物,最終引起癌基因和抑癌基因的改變,從而導(dǎo)致癌變。而第三個(gè)方面就涉及DNA修復(fù)系統(tǒng)基因的多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關(guān)系,目前的研究結(jié)果已經(jīng)表明XRCC1, Rad51以及NBS1等基因的多態(tài)性與乳腺癌易感性之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。高水平的DNA損傷和DNA修復(fù)的缺失與乳腺癌的危險(xiǎn)性高度相關(guān)。暴露于不同的復(fù)雜DNA損傷之后,機(jī)體需要多種修復(fù)途徑維持基因組的完整性,這包括了堿基切除修復(fù)(BER)、核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)和雙鏈斷裂修復(fù)(DSBR)。DNA損傷修復(fù)是哺乳動物細(xì)胞防御機(jī)制的重要部分之一,可以逆轉(zhuǎn)由機(jī)體內(nèi)外環(huán)境因素所致的DNA突變,在很大程度上保證了遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。針對不同的損傷類型,DNA修復(fù)機(jī)制涉及堿基切除修復(fù)(BER)、核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)、DNA雙鏈斷裂(DSBR)中的同源重組(HR)和非同源末端連接(NHEJ)等。目前,關(guān)于乳腺癌易感性基因多態(tài)性的研究結(jié)果主要集中在BRCA1、BRCA2、XRCC1、NBS1以及TP53這幾個(gè)基因。目前關(guān)于DNA修復(fù)基因多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的研究主要集中在ERCC2, ADPRT和XRCC1這3個(gè)基因類型當(dāng)中,并且已經(jīng)取得了一定的研究成果。但對于DNA修復(fù)系統(tǒng)中其它類型基因多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的關(guān)系尚未見報(bào)道。不同的DNA損傷修復(fù)途徑在維持基因組的穩(wěn)定性具有重要作用,并且SNPs在多種修復(fù)途徑中的早期年齡和晚期年齡中的突變都與乳腺癌的發(fā)病具有相關(guān)性。根據(jù)SNP的改變能夠?qū)е掳被崽鎿Q和功能改變的理論,我們推測不同修復(fù)途徑的SNP與乳腺癌之間具有附加的或是多重性的作用和影響。因此,本部分研究內(nèi)容為開展DNA修復(fù)途徑基因多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的相關(guān)性分析。[材料與方法]本研究評價(jià)了4個(gè)DNA修復(fù)途徑中的18種SNP變化與乳腺癌之間的相關(guān)性,即(1) BER:ADPRT V762A (rs1136410), APE1 D148E (rs3136820), XRCC1 R194W(rsl799782)/R280H (rs25489)/R399Q (rs25487)和POLD1 R119H (rs1726801); (2) DSBR:NBS1 E185Q (rs1805794)和XRCC3 T241M(rs861539); (3) MMR:MLH1 I219V (rs1799977), MSH3 R940Q (rs184967)/T1036A (rs26279)和MSH6 G39E(rs1042821)以及(4)NER:ERCC2 D312N (rs1799793)/K751Q (rs13181), ERCC4 R415Q(rs 1800067), ERCC5 D1104H (rs17655)和XPC A499V(rs2228000)/K939Q (rs2228001)。共納入本院收治的乳腺癌患者共計(jì)360例作為研究對象,同時(shí)選擇在本院就診的排除乳腺疾病的其它患者360例作為對照,通過在治療過程中采集的所有患者和對照組患者的外周靜脈血標(biāo)本,采用Sequenom Mass ARRAY時(shí)間飛行質(zhì)譜對各類修復(fù)基因的多態(tài)性進(jìn)行研究分析并進(jìn)行比較。[結(jié)果]1.Hardy-Weinberg平衡吻合度檢驗(yàn)表示,ADPRT V762A、POLD1 R119H、MLH1 I219V、MSH3 R940Q以及XRCC3 T241M不符合HWE基因平衡。2.應(yīng)用單因素非條件Logistic回歸模型,在a=0.05水平,分析所有18個(gè)SNP位點(diǎn)DNA修復(fù)基因的多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的影響。(1)在NER途徑中,攜帶ERCC2 D312N位點(diǎn)的NN和DN/NN等位基因可增加乳腺癌的易感性,相應(yīng)的OR (95%CI)值為3.66(2.06-6.53)和1.57(1.16-2.10)；(2)在BER途徑中,攜帶XRCC1 R280H HH基因型增加了乳腺癌的易感性,相應(yīng)的OR (95%CI)值為2.13(1.34-3.41)；(3)在DSBR途徑中,攜帶NBS1 E185Q QQ等位基因增加了乳腺癌的易感性,相應(yīng)的OR (95%CI)值為4.33(2.04-9.23)。(4)其余DNA修復(fù)途徑基因的多態(tài)性結(jié)果與乳腺癌易感性之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。3.調(diào)整年齡、乳腺癌家族史和職業(yè)暴露史等環(huán)境因素,分別進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。將各個(gè)位點(diǎn)野生型作為參照后,雜合子和純合子突變基因型分別于其做比較。在a=0.05水平,同樣分析所有18個(gè)SNP位點(diǎn)DNA修復(fù)基因的多態(tài)性與乳腺癌易感性之間的影響。結(jié)果顯示：(1)在NER途徑中的ERCC2 D312N位點(diǎn)的DN, NN基因型和DN/NN等位基因,增加乳腺癌的易感性,相應(yīng)的OR (95%CI)分別為1.62(1.11-2.36),4.90(2.50-9.63)和1.90(1.35-2.69)；(2)BER途徑中的XRCC1 R280H HH和RH/HH等位基因,增加乳腺癌的易感性,相應(yīng)的OR (95%CI)為2.50(1.42-4.40)和1.63(1.15-2.30)：(3)DSBR途徑中NBS1 E185Q QQ和EQ/QQ等位基因均導(dǎo)致了罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,相應(yīng)的OR (95%CI)為3.87(1.66-9.06)和1.63(1.12-2.35)。(4)其余DNA修復(fù)途徑基因的多態(tài)性結(jié)果與乳腺癌易感性之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。[結(jié)論]ERCC2, XRCC1和NBS1這3個(gè)基因型的多態(tài)性與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有十分重要的聯(lián)系,其余基因型多態(tài)性尚未發(fā)現(xiàn)與乳腺癌易感性之間的關(guān)系,這對于乳腺癌的一級預(yù)防和早期篩查等具有重要意義。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 DNA修復(fù)機(jī)制 基因多態(tài)性 NER BER MMR DSBR
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R394;R737.9
【目錄】：

• 摘要3-12
• ABSTRACT12-24
• 前言24-29
• 第一部分 DNA修復(fù)基因系統(tǒng)與乳腺癌相關(guān)性研究29-51
• 材料與方法31-38
• 結(jié)果38-44
• 討論44-50
• 小結(jié)50-51
• 第二部分 DNA修復(fù)基因系統(tǒng)多態(tài)性與乳腺癌易感性研究51-79
• 材料與方法52-61
• 結(jié)果61-73
• 討論73-77
• 小結(jié)77-79
• 全文總結(jié)79-82
• 參考文獻(xiàn)82-86
• 綜述86-107
• 參考文獻(xiàn)101-107
• 中英文縮略詞107-108
• 致謝108-109

  本文關(guān)鍵詞：DNA修復(fù)基因系統(tǒng)及其多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)性病例對照研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：357496