發(fā)布時(shí)間：2022-01-07 02:48

　　糖尿病可導(dǎo)致微血管、大血管病變與多種靶器官損傷,在無(wú)高血壓及冠狀動(dòng)脈疾病存在時(shí),糖尿病患者也可發(fā)生的心肌損傷,即糖尿病心肌病,最初出現(xiàn)細(xì)微的結(jié)構(gòu)和功能（舒張松弛）異常,可發(fā)展為嚴(yán)重的舒張性心力衰竭和/或收縮功能障礙性心力衰竭。糖尿病心肌病涉及心肌纖維化、心臟血管病變及心肌細(xì)胞死亡等主要病理變化,心臟間充質(zhì)纖維化和外周血管（Perivascular）纖維化是糖尿病心肌病進(jìn)行性發(fā)展的重要因素。心肌成纖維細(xì)胞（Cardiac Fibroblasts,CFs）轉(zhuǎn)分化與內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Endothelial-to-Mesenchymal Transition,EndMT）是心肌纖維化的主要來(lái)源;miRNAs特別是miR-21參與肺、腎及心臟等器官的纖維化發(fā)生,且與糖尿病腎臟纖維化相關(guān)。本文旨在研究miR-21在糖尿病心肌纖維化中的作用機(jī)制。以8-12周雄性C57BL/6小鼠為研究對(duì)象,通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素（Streptozocin,STZ）（50 mg/kg/d）構(gòu)建1型糖尿�。═ype 1 Diabetes Mellitus,T1DM）模型,注射5天,每天1次。注射前禁食12 h,只給予水... 

【文章來(lái)源】：華中科技大學(xué)湖北省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：118 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

新生兒糖尿病早期非選擇性的基因檢測(cè)[50]

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文8圖1.2糖尿病心肌病病理生理機(jī)制[80]高血糖和胰島素抵抗導(dǎo)致AGEs、心臟脂毒性、RAAS激活、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和外泌體失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、ER應(yīng)激和鈣穩(wěn)態(tài)受損。這些病理生理異常與心肌肥厚、纖維化、死亡、僵硬、舒張功能障礙和心力衰竭有關(guān)。Figure1.2APathophysiologicalmechanismofdiabeticcardiomyopathyPathophysiologicalmechanismsofdiabeticcardiomyopathy.HyperglycaemiaandinsulinresistanceinduceincreasesinAGEs,cardiaclipotoxicity,activationoftheRAAS,coronaryendothelialdysfunctionanddysregulationofexosomes,which,inturn,resultinmitochondrialdysfunction,oxidativestress,ERstressandimpairmentofcalciumhomeostasis.Thesepathophysiologicalabnormalitiesareassociatedwithcardiachypertrophy,fibrosis,death,stiffness,diastolicdysfunctionandheartfailure.

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文9（1）胰島素代謝信號(hào)異常胰島素代謝信號(hào)受損是形成糖尿病心肌病的關(guān)鍵。Rapamycin（mTOR）–S6kinase1（S6K1）信號(hào)通路是調(diào)控胰島素代謝的重要信號(hào)通路[74]，營(yíng)養(yǎng)過(guò)度（Overnutrition）及RAAS的異常活化均可介導(dǎo)S6K1的緩慢激活[98]，通過(guò)激活I(lǐng)RS-1Ser的磷酸化，使心臟、脂肪與骨骼肌等組織表現(xiàn)出胰島素抵抗的相關(guān)癥狀，并削弱PI3K的參與和PKB-AKT的激活[74,75]。由于心肌細(xì)胞正常攝取葡萄糖需要胞內(nèi)PI3K/AKT信號(hào)通路募集GLUT4至質(zhì)膜[74]（圖1.3），所以PI3K/AKT受阻可導(dǎo)致心肌細(xì)胞攝取葡萄糖減少，降低Ca2+ATP酶活性并引起胞內(nèi)Ca2+濃度增加；同時(shí)，胰島素代謝信號(hào)受損抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮NO合酶活性與NO的生成，并通過(guò)cGMP/PKG信號(hào)通路增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平及Ca2+敏感性[74]，最終導(dǎo)致心肌纖維化、心臟僵硬度（CardiacStiffness）增加與心臟舒張功能障礙[98]。圖1.3糖尿病心肌病胰島素代謝信號(hào)傳導(dǎo)[80]在心肌細(xì)胞中，過(guò)度營(yíng)養(yǎng)、NEFA動(dòng)員、醛固酮和血管緊張素II通過(guò)激活mTOR/S6K1及IRS-1/2的磷酸化削弱PI3K/AKT的心肌胰島素代謝信號(hào)。NO的減少通過(guò)抑制cGMP/PKG增加心肌細(xì)


本文編號(hào)：3573654