CD8+T細(xì)胞主要通過表面受體TCR特異性識(shí)別外來抗原或腫瘤新抗原pMHC-I并激活T細(xì)胞毒性和適應(yīng)性免疫。T細(xì)胞表面輔受體CD8,能穩(wěn)定TCR-pMHC-I相互作用,并進(jìn)一步放大T細(xì)胞抗原識(shí)別信號(hào)和T細(xì)胞活化,而CTLA-4與配體CD80/86互作可以介導(dǎo)共抑制信號(hào),抑制T細(xì)胞的活化。許多證據(jù)表明,生物力可以延長TCR與刺激性pMHC-I作用的鍵合時(shí)間,形成抗原特異性“逆鎖鍵”,這種“逆鎖鍵”可以增強(qiáng)TCR抗原識(shí)別能力和T細(xì)胞活化。然而,生物力調(diào)控TCR抗原識(shí)別的力學(xué)-化學(xué)耦合分子機(jī)制仍不清楚。生物力是否也能通過力學(xué)-化學(xué)耦合影響CD8和CTLA-4進(jìn)而調(diào)控其生物學(xué)功能?我們發(fā)現(xiàn):1)生物力可以誘導(dǎo)pMHC-I發(fā)生明顯的構(gòu)象變化,增強(qiáng)TCR與pMHC-I之間的接觸并激活他們結(jié)合面上產(chǎn)生新的相互作用,抑制TCR-pMHC-I的解離,從而增強(qiáng)TCR-pMHC-I的“逆鎖鍵”并激活T細(xì)胞功能。在力的作用下,作用在TCR和刺激型pMHC-I上的機(jī)械拉力可以打破MHC-I分子內(nèi)部α 1-α2結(jié)構(gòu)域或α3結(jié)構(gòu)域和p2結(jié)構(gòu)域間的相互作用,導(dǎo)致α1-α2結(jié)構(gòu)域發(fā)生旋轉(zhuǎn),使TCR與抗原和MHC-I之間... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．?（Ａ）?ＴＣＲ特異性識(shí)別ＭＨＣ－Ｉ呈遞的外源性抗原

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文?ｉ＼ｔ＿??位點(diǎn)開始的脯氨酸富集區(qū)域，ＣＴＬＡ－４不同區(qū)域可以介導(dǎo)下游不同信號(hào)４９－５７。??在Ｔ細(xì)胞活化過程中，除了?ＴＣＲ特異性識(shí)別并結(jié)合ｐＭＨＣ之外，還需要由??ＣＤ２８結(jié)合抗原遞呈細(xì)胞表面的ＣＤ８０和ＣＤ８６來傳遞共刺激信號(hào)來促進(jìn)Ｔ細(xì)胞存??活和克隆增殖５８。ＣＤ２８和ＣＴＬＡ－４具有相同的ＭＹＰＰＰＹｍｏｔｉｆ，早期研究表明，??當(dāng)Ｔ細(xì)胞被活化之后，其表面開始上調(diào)ＣＴＬＡ－４的表迖，ＣＴＬＡ－４能形成同源二??聚體并與Ｂ７分子ＣＤ８０和ＣＤ８６結(jié)合，而且ＣＴＬＡ－４與Ｂ７分子結(jié)合的親合力遠(yuǎn)??高于ＣＤ２８４８’５９。因此，ＣＴＬＡ－４誘導(dǎo)表達(dá)后能與ＣＤ２８競爭，優(yōu)先結(jié)合ＣＤ８０和??ＣＤ８６，從而起到細(xì)胞內(nèi)源性調(diào)控作用，中斷ＣＤ２８的Ｔ細(xì)胞激活信號(hào)傳導(dǎo)（圖??３）?６０，６１〇??

合位點(diǎn)的溝槽長軸成對角線，并且不同的抗原可以導(dǎo)致ＴＣＲ與ｐＭＨＣ－Ｉ之間對接??的角度不同，ｐＭＨＣ－１／ＴＣＲ結(jié)合所形成的幾何結(jié)構(gòu)在一定程度上解釋了?ＴＣＲ抗原??識(shí)別機(jī)制（圖４Ａ）?６６�；诒砻娴入x子體子共振（Ｓｕｒｆａｃｅ?Ｐｌａｓｍｏｎ?Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，??ＳＰＲ）等技術(shù)，通過體外溶液中三維（Ｔｈｒｅｅ－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，?３Ｄ）條件下檢測ｐＭＨＣ－??Ｉ和ＴＣＲ蛋白的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，不同的抗原可以導(dǎo)致ｐＭＨＣ－１／ＴＣＲ之間的??親和力不同６７，６８，將不同抗原的親和力進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)不同抗原之間的差別增強(qiáng)了??１００－１０００倍，ＴＣＲ抗原識(shí)別有可能是通過抗原之間不同的親和力實(shí)現(xiàn)的６４，６５。??通過解析ＰＭＨＣ－Ｉ／ＣＤ８結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，ＣＤ８分子的ａ鏈和ｐ鏈各自ＣＤＲ１，?ＣＤＲ２??和ＣＤＲ３與ＭＨＣ－Ｉ的ａ３結(jié)構(gòu)域的多個(gè)氨基酸結(jié)合位點(diǎn)（圖２Ｅ）?６９。氨基酸定點(diǎn)??突變后ｐＭＨＣ四聚體染色實(shí)驗(yàn)表明，ＣＤ８有多個(gè)氨基酸位點(diǎn)都對ｐＭＨＣ－Ｉ結(jié)合有??較大的影響。除了接觸面上的氨基酸外，ＣＤ８ａＰ還有其他位點(diǎn)也同樣參與??ｐＭＨＣ－Ｉ分子結(jié)合。體外溶液中三維（Ｔｈｒｅｅ－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ


本文編號(hào)：3569308