大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通常是以14～16元內(nèi)酯環(huán)為母核,在母核的不同位置連接著甲基、乙基、羥基、羰基和糖基等各種取代基,是一種性質(zhì)比較穩(wěn)定的弱堿性物質(zhì)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不但對各種敏感菌和耐藥菌表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)和體外抗菌作用,而且還具有良好的藥代動力學性質(zhì),如生物利用度高、血藥濃度高、達峰時間短、半衰期長等。因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前臨床上最常用的抗生素之一,它們主要用于治療金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌引起的各種感染。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)合位點位于細菌核糖體的23S rRNA中,可以和此處的G2057、A2058、A2059、G2505、A2062和U790等堿基發(fā)生結(jié)合并堵塞新生肽釋放通道,同時促進短酰基肽tRNA與核糖體的解離,使肽鏈的延長過程終止,從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成,最終使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素表現(xiàn)出抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性通常是由結(jié)合位點修飾或突變、主動外排和酶滅活產(chǎn)生的,23S rRNA甲基化修飾、核糖體RNA突變、核糖體蛋白質(zhì)變異、細菌外排泵的主動外排和基于酶機制的耐藥是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素最常見的幾種耐藥機制。自從第一個大環(huán)內(nèi)酯類抗生素苦霉素于1950... 

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【學位級別】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
符號說明
第一章 前言
    第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素概述
        1. 第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
        2. 第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
        3. 第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
        4. 第四代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
    第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制
    第三節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機制
        1. 23S rRNA甲基化修飾
        2. 核糖體RNA突變
        3. 核糖體蛋白質(zhì)變異
        4. 細菌外排泵的主動外排
        5. 基于酶機制的耐藥
    第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的研究進展
        1. 酮內(nèi)酯類
        2. 酰內(nèi)酯類
        3. 4"-OH修飾物類
        4. 2,3-烯內(nèi)酯類
        5. 5-O-脫氧糖胺修飾物類
    第五節(jié) 小結(jié)
第二章 11-N-(4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羥基克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價
    第一節(jié) 基于大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物和半合成衍生物的設(shè)計策略
    第二節(jié) A系列化合物的設(shè)計
        1. A系列化合物的設(shè)計策略
        2. A系列化合物的化學結(jié)構(gòu)
    第三節(jié) A系列化合物的合成
        1. 試劑和儀器
        2. 合成路線及操作步驟
    第四節(jié) A系列化合物的生物活性評價
        1. A系列化合物的抗菌活性測定方法
        2. 體外抗菌活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系
        3. 殺菌活性評價
        4. 殺菌動力學研究
        5. 模擬對接和分析
    第五節(jié) 小結(jié)
第三章 12-(4-芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羥基克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價
    第一節(jié) B系列化合物的設(shè)計
        1. B系列化合物的設(shè)計策略
        2. B系列化合物的化學結(jié)構(gòu)
    第二節(jié) B系列化合物的合成
        1. 試劑和儀器
        2. 合成路線及操作步驟
    第三節(jié) B系列化合物的結(jié)構(gòu)確證
    第四節(jié) B系列化合物的生物活性評價
        1. B系列化合物的抗菌活性測定方法
        2. 體外抗菌活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系
        3. 殺菌活性評價
    第五節(jié) 小結(jié)
第四章 13-(芳基-1H-1,2,3-三氮唑)-9(S)-羥基克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價
    第一節(jié) C系列化合物的設(shè)計
        1. C系列化合物的設(shè)計策略
        2. C系列化合物的化學結(jié)構(gòu)
    第二節(jié) C系列化合物的合成
        1. 試劑和儀器
        2. 合成路線及操作步驟
    第三節(jié) C系列化合物的生物活性評價
        1. C系列化合物的抗菌活性測定方法
        2. 體外抗菌活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系
        3. 殺菌活性評價
        4. 殺菌動力學研究
        5. 細胞毒性測定
        6. 模擬對接和分析
    第四節(jié) C系列化合物進一步優(yōu)化設(shè)計D系列化合物
        1. D系列化合物的設(shè)計策略
        2. D系列化合物的化學結(jié)構(gòu)
    第五節(jié) D系列化合物的合成
        1. 試劑和儀器
        2. 合成路線及操作步驟
    第六節(jié) D系列化合物的生物活性評價
        1. D系列化合物的抗菌活性測定方法
        2. 體外抗菌活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系
        3. 殺菌活性評價
        4. 細胞毒性測定
    第七節(jié) 小結(jié)
第五章 2',9(S)-二芳基-3-羰基克拉霉素衍生物的設(shè)計、合成及生物活性評價
    第一節(jié) E系列化合物的設(shè)計
        1. E系列化合物的設(shè)計策略
        2. E系列化合物的化學結(jié)構(gòu)
    第二節(jié) E系列化合物的合成
        1. 試劑和儀器
        2. 合成路線及操作步驟
    第三節(jié) E系列化合物的生物活性評價
        1. E系列化合物的抗菌活性測定方法
        2. 體外抗菌活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系
    第四節(jié) 小結(jié)
第六章 A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系
    第一節(jié) A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性結(jié)果
    第二節(jié) A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性總結(jié)
    第三節(jié) A、B、C、D和E系列化合物的構(gòu)效關(guān)系
第七章 總結(jié)與展望
    第一節(jié) 總結(jié)
        1. A、B、C、D和E系列化合物的制備
        2. A、B、C、D和E系列化合物的抗菌活性
        3. 殺菌活性
        4. 殺菌動力學
        5. 細胞毒性
    第二節(jié) 展望
參考文獻
致謝
攻讀博士學位期間科研成果及獎勵情況
附錄 化合物及代表性中間體譜圖
學位論文評閱及答辯情況表



本文編號：3528299