發(fā)布時間：2021-11-12 06:44

　　T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟。在順利完成VDJ重排并發(fā)育到雙陽性（Double Positive,DP）階段后,細(xì)胞表面表達(dá)的T細(xì)胞受體（TCR）必須要與胸腺皮質(zhì)細(xì)胞表面MHC-多肽結(jié)合,才能進(jìn)一步繼續(xù)發(fā)育成CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞,這一過程被稱為陽性選擇,TCR結(jié)合抗原向胞內(nèi)傳遞足夠的存活信號是陽性選擇的關(guān)鍵。與成熟的外周T細(xì)胞不同,DP胸腺T細(xì)胞內(nèi)TCR信號的激活面臨兩個特殊的困難:一是在其細(xì)胞表面TCR分子尚未充分上調(diào),其次是需要對低親和力自身肽-MHC分子復(fù)合物做出響應(yīng)。因此,DP胸腺T細(xì)胞的TCR信號傳導(dǎo)需要比外周T細(xì)胞更加敏感高效。一般認(rèn)為,胸腺T細(xì)胞可以表達(dá)一些特殊的信號分子來增強(qiáng)TCR信號,從而促進(jìn)陽性選擇,但是迄今為止,科學(xué)家們并沒有發(fā)現(xiàn)只特異性調(diào)控胸腺T細(xì)胞TCR信號傳導(dǎo)的分子。Themis和Tespa1是兩個近年來新定義的蛋白,它們對優(yōu)化TCR信號及T細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。它們的缺陷會導(dǎo)致表型類似的T細(xì)胞陽性選擇受損。本研究中,我們系統(tǒng)地比較了這兩個分子對陽性選擇的影響。我們發(fā)現(xiàn),Tespa1缺失會對陽性選擇中T細(xì)胞的基因表達(dá)譜產(chǎn)生更局限且特異的影響。在骨髓嵌合小鼠中... 

【文章來源】：浙江大學(xué)浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：110 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖３．１．１陽性選擇細(xì)胞亞群劃分??．．．

圖３．１．５陽性選擇基因集和各個發(fā)育階段的ＧＳＥＡ富集分析??ｒｅ?３．１．５．?Ｇｅｎｅ?ｓｅｔ?ｏｆ?ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ?ａｎｄ?ＧＳＥＡ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ａｔ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ?ｓｔａｇｅ，?（ａ）??ｇｒａｍ?ｏｆ?ｐｉｃｋｉｎｇ?ｕｐ?“ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ?ｒｅｌａｔｅｄ?ｇｅｎｅ?ｓｅｔ”．?Ｇｒｅｙ?ｃｉｒｃｌｅ?ｓｐｅｃｉｆｉｅｓ??ｉｆｉｃａｎｔｌｙ?ｃｈａｎｇｅｄ?ｇｅｎｅｓ?ｆｒｏｍ?ｏｕｒ?ＲＮＡｓｅｑ?ｄａｔａ；?ｂｌｕｅ?ａｎｄ?ｒｅｄ?ｃｉｒｃｌｅ?ｓｐｅｃｉｆｙ?ｄａｔａ?ｆｒｏｍ??ｇｅｎ?ｄａｔａｂａｓｅ，?（ｂ）?ＧＳＥＡ?ａｎａｌｙｓｉｓ，?ｌｅｆｔ，?ＷＴ?ｖｓ?Ｔｅｓｐａｌ＇?＇＇，?ｒｉｇｈｔ，?ＷＴ?ｖｓ?Ｔｈｅｍｉｓ?ｑ??ｉｆｉｅｓ?ａｄｊｕｓｔｅｄ?ｐ－ｖａｌｕｅ．?ＮＥＳ?ｓｐｅｃｉｆｉｅｓ?ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ?ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ?ｓｃｏｒｅ．?Ｔｈｅ?ｄｉａｇｒａｍｓ??ｗ?ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ?ｔｈｅ?ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ?ｂｅｔｗｅｅｎ?Ｔｅｓｐａｌ／Ｔｈｅｍｉｓ?ａｎｄ?ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｇｅｎｅｓｅｔ．?Ｂｌａｃｋ??ｗ?ｄｅｎｏｔｅｓ?“ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ?ＵＰ”?ａｎｄ?“ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ?ＤＮ”．?Ｒｅｄ?ａｒｒｏｗ?ｄｅｎｏｔｅｓ??ｔｉｖｅ?ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ；?ｂｌｕｅ?ａｒｒｏｗ?ｄｅｎｏｔｅｓ?ｎｅｇａｔｉｖｅ?ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．?Ｎｕｍｂｅｒｓ?ｄｅｎｏｔｅｓ?ＮＥＳ??ｅ．??３１??

浙江大學(xué)博士學(xué)位論文?實驗結(jié)果??為了查看Ｔｅｓｐａｌ缺失對一些關(guān)鍵生物學(xué)過程的影響，我們利用Ｈａｌｌｍａｒｋ?ｇｅｎｅ??ｓｅｔｓ對Ｔｆｅ切？胸腺Ｔ細(xì)胞及７７ｚｅｗ／ＹＡ胸腺Ｔ細(xì)胞各個階段做了?ＧＳＥＡ分析。??Ｈａｌｌｍａｒｋ?ｇｅｎｅ?ｓｅｔｓ由５０個基因集組成，它們基于計算機(jī)對前期數(shù)據(jù)作了相關(guān)性計??算及重復(fù)性過濾，總結(jié)并代表了一些被充分研究且定義完善的生物學(xué)狀態(tài)和過程??［２０］。考慮到Ｔｅｓｐａｌ對陽性選擇的正向調(diào)節(jié)作用，我們查看了在Ｔｅｓｐａｌ缺失細(xì)胞??中被負(fù)向富集的生物學(xué)過程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“由ＮＦｋＢ介導(dǎo)的ＴＮＦａ信號”在Ｐ２和??Ｐ３階段被負(fù)向調(diào)控，前期研究已經(jīng)表明它們對陽性選擇的胸腺細(xì)胞存活至關(guān)重要??［２１］。此外，受Ｔｅｓｐａｌ缺失影響的生物學(xué)過程在Ｐ３階段大量增加提示Ｔｅｓｐａｌ在該??階段有更加重要的作用（圖３．１．７）。??ＳＬ?Ｔｅｓａｌｏｓｉｔｉｖｅ?ｒｅｕｌａｔｅｄ?Ｈａｌｌｍａｒｋｅｒ?ｂ?Ｔｈｅｍｉｓ?ｐｏｓｉｔｉｖｅ?ｒｅｇｕｌａｔｅｄ?Ｈａｌｌｍａｒｋｅｒ??


本文編號：3490378