研究背景:髓系抑制細(xì)胞（Myeloid-derived suppressor cells,MDSC）是一群在腫瘤、炎癥、感染和自身免疫病中發(fā)揮免疫抑制功能,具有異質(zhì)性的未成熟髓系細(xì)胞。近年來,由于MDSC和輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17,Th17）常共存于某一相同的病理?xiàng)l件而被廣泛研究。我們前期在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）患者及人源化小鼠模型的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均證明MDSC可以通過產(chǎn)生精氨酸酶-1（arginise-1,Arg-1）分解精氨酸（arginine,Arg）促進(jìn)Th17分化,加重疾病進(jìn)展。但Arg分解后的哪一步代謝產(chǎn)物促進(jìn)了Th17分化尚不明確。研究目的:本研究以人和鼠的Th17為研究靶點(diǎn),探討MDSC的下游代謝產(chǎn)物與Th17分化的關(guān)系,并通過體外誘導(dǎo)、臨床SLE患者樣本及人源化SLE小鼠實(shí)驗(yàn)證明MDSC促Th17分化及其與SLE疾病進(jìn)展關(guān)系的免疫代謝途徑及分子機(jī)制。研究方法:1.使用前列腺癌細(xì)胞系RM-1皮下接種無特定病原體（Specific Pathogen Free,SPF）級(jí)C57BL/6雄性小... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：140 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腫瘤及相關(guān)炎癥與骨髓免疫抑制之間的聯(lián)系[43]

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文6趨化因子是一種分子量為7-12kDa的趨化細(xì)胞因子，控制免疫細(xì)胞的遷移。在人類和小鼠中存在著50多種趨化因子配體，根據(jù)其前兩個(gè)半胱氨酸殘基的位置，可分為四個(gè)亞家族：CXC、CC、C和CX3C。迄今為止，已報(bào)道的趨化因子受體超過20種。趨化因子與其特定受體的結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞遷移和粘附[53;54;55]。其中CCL2/CCL12-CCR2、CCL3/4/5-CCR5、CCL15-CCR1、CX3CL1/CCL26CX3CR1、CXCL5/2/1-CXCR2、CXCL8-CXCR1/2、CCL21-CCR7，CXCL13CXCR5軸對MDSC向腫瘤的募集有重要意義(如圖2)。圖2趨化因子及其受體促使MDSC在腫瘤中積聚的示意圖[55]2.2MDSC與自身免疫疾病近年來，自身免疫性疾病的發(fā)病率正在穩(wěn)步上升[56;57]。由于MDSC可激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells，Tregs)，使自身反應(yīng)性T細(xì)胞增多[5]，從而加重自身免疫疾病的進(jìn)展[58]。目前已有多個(gè)試驗(yàn)將MDSC治療加入到自身免疫性疾病治療中，如重癥肌無力、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等[58;59;60;61;62]。2.2.1MDSC與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

第2章文獻(xiàn)綜述17圖5Arg-1和IDO1在腫瘤及自身免疫病中的作用[194]綜上所述，MDSC通過產(chǎn)生Arg-1、iNOS和eNOS分解Arg是其主要代謝途徑[195](圖6)。在腫瘤中，Arg-1和IDO1都過度表達(dá)，從而使宿主的抗腫瘤免疫功能減弱。而減少精氨酸則可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，因此Arg-1抑制劑可作為一種有效的治療方法。在自身免疫性疾病中，Arg-1和IDO1也似乎更具致病性而非保護(hù)性[29;158]，可能是由于其分解Arg和Trp后的下游產(chǎn)物更加重了疾病進(jìn)展。因此，進(jìn)一步研究MDSC的能量代謝，尤其是氨基酸代謝，我們可望通過調(diào)節(jié)MDSC的能量代謝通路，尋求治療腫瘤或自身免疫疾病的新方法[142]。


本文編號(hào)：3484945