免疫系統(tǒng)能夠保護人類避免各種各樣的感染性疾病。近年來,腫瘤免疫治療,基于獨特的優(yōu)勢以及較好的發(fā)展前景,受到了廣泛的關(guān)注。在腫瘤免疫治療中,免疫系統(tǒng)能夠識別并消除不受控制的腫瘤細胞,這一過程稱為免疫監(jiān)視。高效的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程具有三種必不可少的步驟。首先,腫瘤細胞表面表達的抗原被抗原呈遞細胞（antigen-presenting cells,APCs）所攝取,其中樹突狀細胞（dendritic cells,DCs）是機體功能最強的APCs。隨后,被激活的APCs遷移至淋巴結(jié),并將抗原蛋白降解為多肽使其與主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex,MHC）分子結(jié)合形成MHC-多肽復合物,再將該MHC-多肽復合物呈遞給初始T細胞并同時釋放細胞因子,從而導致效應(yīng)T細胞的產(chǎn)生及激活。最后,激活的效應(yīng)T細胞遷移并滲透進入腫瘤區(qū)域,通過T細胞受體與MHC-多肽復合物來特異性地識別并殺死腫瘤細胞。隨著納米科技的發(fā)展,納米材料基于眾多的優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于腫瘤免疫治療中,例如巨大的比表面積、載體傳輸功能以及可調(diào)節(jié)的表面化學性質(zhì)。此外,在近紅外（near-inf... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院寧波材料技術(shù)與工程研究所)浙江省

【文章頁數(shù)】：158 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

腫瘤免疫治療原理

第一章緒論3另一種是從細胞質(zhì)中形成的MHCⅠ分子與多肽復合后通過TCR被CD8T細胞識別，其能分化為細胞毒性T細胞（CTLs）從而特異性地靶向表達該抗原的腫瘤細胞，并同時分泌細胞因子殺死該腫瘤細胞。圖1-2通過PubMed數(shù)據(jù)庫以“nanomaterials”及“cancerimmunotherapy”為關(guān)鍵詞搜索2004/01-2019/03期間發(fā)表的文章數(shù)量Figure1-2numberofpublishedarticlesabout“nanomaterials”and“cancerimmunotherapy”from2002/01-2019/03searchedbyPubMed納米材料是指至少一維的尺寸在1nm至1000nm之間的材料，基于其尺寸效應(yīng)而具有許多特殊的性能。隨著納米科技的發(fā)展，許多納米材料因其獨特的性能優(yōu)勢而被研究用于腫瘤免疫治療。圖1-2顯示的是通過PubMed數(shù)據(jù)庫以“nanomaterials”及“cancerimmunotherapy”為關(guān)鍵詞搜索2004/01-2019/03期間發(fā)表的文章數(shù)量，匯總結(jié)果顯示納米材料在腫瘤治療中的研究逐年上升，特別是近5年以來備受關(guān)注。如圖1-3所示，匯總了納米材料基于其性能優(yōu)勢在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用[10,11]。第一，由于自由的抗原蛋白在復雜的生理環(huán)境中通常容易與酶或者酸反應(yīng)而導致被降解或者失活，因此納米材料能夠保護諸如此類抗原。第二，由于納米材料具有巨大的比表面積，所以它們能高效地傳輸抗原或其他物質(zhì)。第三，單一的納米材料作為載體能夠同時傳遞一種或多種抗原和/或免疫佐劑，以保證最大的免疫效應(yīng)。第四，搭載抗原和/或免疫佐劑的納米材料同時也能結(jié)合配體或抗體，用以特異性地靶向細胞以保證高效地傳遞方式。第五，納米材料的表面化學性質(zhì)以及尺寸易于被調(diào)控以發(fā)揮預(yù)期的功能。第六，許多納米材料

基于成像型無機納米顆粒的免疫佐劑介導增強樹突狀細胞基腫瘤免疫治療4具有成像功能，以便用于監(jiān)控治療的效果，例如金納米顆粒具有計算機斷層掃描（CT）以及光聲成像功能[12]，四氧化三鐵納米顆粒具有核磁成像（MRI）效果[13]。第七，納米材料能夠介導聯(lián)合治療，用以實現(xiàn)協(xié)同治療效果，例如腫瘤免疫治療與光熱治療（PTT）[14]或者放射治療結(jié)合[15]。在腫瘤免疫治療中，重要的是實現(xiàn)有效的CTL應(yīng)答，因此在被DCs吞噬后，抗原多肽需要從核內(nèi)體中的MHCⅡ途徑進入處于細胞質(zhì)中的MHCⅠ途徑，以實現(xiàn)交叉呈遞。所以對于納米傳輸系統(tǒng)而言，關(guān)鍵在于腫瘤抗原在被DCs吞噬后是否能夠與納米材料分離，以及腫瘤抗原能否發(fā)生溶酶體逃逸后進入MHCⅠ途徑[16]。圖1-3納米材料基腫瘤免疫治療Figure1-3Nanomaterials-basedcancerimmunotherapy.對于靶向淋巴結(jié)的納米疫苗，應(yīng)該具有如下一些性能。第一，疫苗被樹突狀細胞吞噬后應(yīng)該合理地釋放抗原和/或免疫佐劑以達到激活細胞以及交叉呈遞的效果。第二，疫苗最好具有成像功能，用以觀察監(jiān)控其在體內(nèi)的分布位置從而判斷不同時間條件下所處的免疫應(yīng)答階段。第三，對于有效的傳輸而言，納米材料的尺寸至關(guān)重要，有研究表明納米材料在小于50nm情況下具有更有效的傳輸性能[12]。Reddy等人使用不同尺寸的普朗尼克穩(wěn)定的硫化聚丙烯（PPS）納米顆粒用于測試納米基疫苗。此研究發(fā)現(xiàn)相對于100nm大尺寸的納米顆粒而言，25nm超小PPS納米顆粒能夠更多地透過間隙遷移至毛細淋巴管以及引流淋巴結(jié)中。因此更小的納米顆粒更能夠在局部淋巴結(jié)中積累，從而更大程度地激活DCs


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