免疫系統(tǒng)能夠保護(hù)人類避免各種各樣的感染性疾病。近年來,腫瘤免疫治療,基于獨(dú)特的優(yōu)勢以及較好的發(fā)展前景,受到了廣泛的關(guān)注。在腫瘤免疫治療中,免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并消除不受控制的腫瘤細(xì)胞,這一過程稱為免疫監(jiān)視。高效的抗腫瘤免疫應(yīng)答過程具有三種必不可少的步驟。首先,腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的抗原被抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells,APCs）所攝取,其中樹突狀細(xì)胞（dendritic cells,DCs）是機(jī)體功能最強(qiáng)的APCs。隨后,被激活的APCs遷移至淋巴結(jié),并將抗原蛋白降解為多肽使其與主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex,MHC）分子結(jié)合形成MHC-多肽復(fù)合物,再將該MHC-多肽復(fù)合物呈遞給初始T細(xì)胞并同時(shí)釋放細(xì)胞因子,從而導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生及激活。最后,激活的效應(yīng)T細(xì)胞遷移并滲透進(jìn)入腫瘤區(qū)域,通過T細(xì)胞受體與MHC-多肽復(fù)合物來特異性地識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞。隨著納米科技的發(fā)展,納米材料基于眾多的優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用于腫瘤免疫治療中,例如巨大的比表面積、載體傳輸功能以及可調(diào)節(jié)的表面化學(xué)性質(zhì)。此外,在近紅外（near-inf... 

【文章來源】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所)浙江省

【文章頁數(shù)】：158 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

腫瘤免疫治療原理

第一章緒論3另一種是從細(xì)胞質(zhì)中形成的MHCⅠ分子與多肽復(fù)合后通過TCR被CD8T細(xì)胞識(shí)別，其能分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）從而特異性地靶向表達(dá)該抗原的腫瘤細(xì)胞，并同時(shí)分泌細(xì)胞因子殺死該腫瘤細(xì)胞。圖1-2通過PubMed數(shù)據(jù)庫以“nanomaterials”及“cancerimmunotherapy”為關(guān)鍵詞搜索2004/01-2019/03期間發(fā)表的文章數(shù)量Figure1-2numberofpublishedarticlesabout“nanomaterials”and“cancerimmunotherapy”from2002/01-2019/03searchedbyPubMed納米材料是指至少一維的尺寸在1nm至1000nm之間的材料，基于其尺寸效應(yīng)而具有許多特殊的性能。隨著納米科技的發(fā)展，許多納米材料因其獨(dú)特的性能優(yōu)勢而被研究用于腫瘤免疫治療。圖1-2顯示的是通過PubMed數(shù)據(jù)庫以“nanomaterials”及“cancerimmunotherapy”為關(guān)鍵詞搜索2004/01-2019/03期間發(fā)表的文章數(shù)量，匯總結(jié)果顯示納米材料在腫瘤治療中的研究逐年上升，特別是近5年以來備受關(guān)注。如圖1-3所示，匯總了納米材料基于其性能優(yōu)勢在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用[10,11]。第一，由于自由的抗原蛋白在復(fù)雜的生理環(huán)境中通常容易與酶或者酸反應(yīng)而導(dǎo)致被降解或者失活，因此納米材料能夠保護(hù)諸如此類抗原。第二，由于納米材料具有巨大的比表面積，所以它們能高效地傳輸抗原或其他物質(zhì)。第三，單一的納米材料作為載體能夠同時(shí)傳遞一種或多種抗原和/或免疫佐劑，以保證最大的免疫效應(yīng)。第四，搭載抗原和/或免疫佐劑的納米材料同時(shí)也能結(jié)合配體或抗體，用以特異性地靶向細(xì)胞以保證高效地傳遞方式。第五，納米材料的表面化學(xué)性質(zhì)以及尺寸易于被調(diào)控以發(fā)揮預(yù)期的功能。第六，許多納米材料

基于成像型無機(jī)納米顆粒的免疫佐劑介導(dǎo)增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞基腫瘤免疫治療4具有成像功能，以便用于監(jiān)控治療的效果，例如金納米顆粒具有計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）以及光聲成像功能[12]，四氧化三鐵納米顆粒具有核磁成像（MRI）效果[13]。第七，納米材料能夠介導(dǎo)聯(lián)合治療，用以實(shí)現(xiàn)協(xié)同治療效果，例如腫瘤免疫治療與光熱治療（PTT）[14]或者放射治療結(jié)合[15]。在腫瘤免疫治療中，重要的是實(shí)現(xiàn)有效的CTL應(yīng)答，因此在被DCs吞噬后，抗原多肽需要從核內(nèi)體中的MHCⅡ途徑進(jìn)入處于細(xì)胞質(zhì)中的MHCⅠ途徑，以實(shí)現(xiàn)交叉呈遞。所以對于納米傳輸系統(tǒng)而言，關(guān)鍵在于腫瘤抗原在被DCs吞噬后是否能夠與納米材料分離，以及腫瘤抗原能否發(fā)生溶酶體逃逸后進(jìn)入MHCⅠ途徑[16]。圖1-3納米材料基腫瘤免疫治療Figure1-3Nanomaterials-basedcancerimmunotherapy.對于靶向淋巴結(jié)的納米疫苗，應(yīng)該具有如下一些性能。第一，疫苗被樹突狀細(xì)胞吞噬后應(yīng)該合理地釋放抗原和/或免疫佐劑以達(dá)到激活細(xì)胞以及交叉呈遞的效果。第二，疫苗最好具有成像功能，用以觀察監(jiān)控其在體內(nèi)的分布位置從而判斷不同時(shí)間條件下所處的免疫應(yīng)答階段。第三，對于有效的傳輸而言，納米材料的尺寸至關(guān)重要，有研究表明納米材料在小于50nm情況下具有更有效的傳輸性能[12]。Reddy等人使用不同尺寸的普朗尼克穩(wěn)定的硫化聚丙烯（PPS）納米顆粒用于測試納米基疫苗。此研究發(fā)現(xiàn)相對于100nm大尺寸的納米顆粒而言，25nm超小PPS納米顆粒能夠更多地透過間隙遷移至毛細(xì)淋巴管以及引流淋巴結(jié)中。因此更小的納米顆粒更能夠在局部淋巴結(jié)中積累，從而更大程度地激活DCs


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