發(fā)布時間：2021-10-23 09:22

　　艾滋病（AIDS）主要由人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染T細(xì)胞導(dǎo)致機(jī)體免疫功能被破壞的惡性傳染性疾病。HIV-1生命周期中的關(guān)鍵作用酶逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）是設(shè)計抑制劑的重要靶點(diǎn)。作用于該靶點(diǎn)的核苷類（NRTIs）和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）是高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）的重要組成部分。其中,因NNRTIs具有高效和抗耐藥性的特點(diǎn),一直是藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。但是,長期治療導(dǎo)致藥物抗耐藥性效果大大降低,并且長期服藥導(dǎo)致的藥物毒副作用也不容忽視。此外,HIV潛伏庫的存在,致使HAART難以徹底治愈艾滋病。因此,以傳統(tǒng)藥物設(shè)計方法發(fā)現(xiàn)新一代高效抗耐藥性抑制劑仍十分必要,同時,新技術(shù)新策略的引入拓寬藥物發(fā)現(xiàn)的方法更勢在必行。近年來結(jié)構(gòu)生物學(xué)的快速發(fā)展,大量的小分子/靶蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)被解析。小分子藥物作用模式的闡明為基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計提供了理論基礎(chǔ),同時,人類基因組學(xué)的進(jìn)步和新技術(shù)新策略的涌現(xiàn),也為艾滋病的治愈提供了可能。綜上,本論文根據(jù)HIV-1 RT的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)特征和適配性,在其左翼疏水性區(qū)域開展了結(jié)構(gòu)多樣性修飾;另外,受目前新策略的啟發(fā),初步開展了基于新策略的抗HIV... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：297 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－１．?ＷＨＯ艾滋病感染者統(tǒng)計數(shù)據(jù)??１３??

ｄ?Ｓ博士學(xué)位論文??一、ＨＩＶ－１病毒結(jié)構(gòu)??ＨＩＶ是由ＨＩＶ－１和ＨＩＶ－２兩個亞型組成［３１。其中，ＨＩＶ－１具有感染力強(qiáng)和致??死率高的特點(diǎn)，是全球范圍內(nèi)流行的主要亞型，因此也是科研工作者主要研究的??亞型【４］。ＨＩＶ病毒顆粒成熟后具有類似２０面體的球形形態(tài)，其直徑介于??１００－１２０ｎｍ?（圖１－２）。宿主細(xì)胞的提供的類脂質(zhì)包膜和跨膜糖蛋白ｇｐ４１以及表??面糖蛋白ｇｐｌ２０構(gòu)成病毒外殼的紙質(zhì)雙層膜。外殼內(nèi)側(cè)包含蛋白Ｐ１７形成的球形??基質(zhì)（ｍａｔｒｉｘ）與蛋白ｐ２４所形成的半錐形衣殼（ｃａｐｓｉｄ）。病毒衣殼內(nèi)含有病??毒?ＲＮＡ?和復(fù)制所需的蛋白酶（ｐｒｏｔｅａｓｅ，?ＰＲ）、逆轉(zhuǎn)錄酶（ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ，?ＲＴ）、??整合酶（ｉｎｔｅｇｒａｓｅ，ＩＮ）、Ｖｐｕ、Ｖｉｆ、Ｖｐｒ?和?Ｎｅｆ，以及一些細(xì)胞因子［５，６］。??Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ—ｅｘ?＾??Ｐｅｐｔｉｄｅｓ??Ｐｅｐｔｉｄｅｓ?ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ??ｂｅｔｗｅｅｎ?ＣＡ?ａｎｄ?ＮＣ??圖１－２．?ＨＩＶ－丨病毒生物結(jié)構(gòu)模型［７】??二、ＨＩＶ－１復(fù)制周期??ＨＩＶ－１的復(fù)制周期從病毒附著于細(xì)胞表面幵始（圖１－３），包括吸附與融合??（Ｂｉｎｄｉｎｇ?ａｎｄ?Ｆｕｓｉｏｎ）、逆轉(zhuǎn)錄（Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）、整合（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ），??其中一小部分病毒不再進(jìn)行復(fù)制，保持靜息狀態(tài)，組成了?ＨＩＶ潛伏庫。另外大??部分經(jīng)過轉(zhuǎn)錄與翻譯、組裝、出芽與成熟釋放到細(xì)胞外［６］。??１４??

ｄ?ｉｆ?／，?Ｉ博士學(xué)位論文??Ｐｌａｓｍａ?—?４－＾??＾Ｓ＾４ａｎｔ—?＾?⑶麵?＼?ｆ?＾??＾?ａｎｔａｇ〇ｎｌｓｌＳ?ｐ＾ｅｎｏｍｉｃ?ｆｆｊｆｆ?Ｐｒｏｔｅｉｎ＊?＼?？??３．?Ｒｅｖｅｒｓｅ?ｊｐ＼－?＂?＇?＾?ＲＮＡ?、??Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?Ｖ＊Ａ??＝廣?４’：簽產(chǎn)＇??ｒｖｆｎｎｌ＾＾?Ｐｒｏｖｉｒａｌ?ＤＮＡ??ｃｙｔｏｐｌａｓｍ?＾?ｎｕｃｌｅｕｓ??圖１－３．?ＨＩＶ－１的復(fù)制周期［７】??吸附與融合過程：ＨＩＶ－１與宿主細(xì)胞的吸附起始于ｇｐｌ２０與ＣＤ４受體細(xì)胞??外域的特異性識別，ｇｐｌ２０經(jīng)蛋白質(zhì)變構(gòu)之后與協(xié)同受體ＣＣＲ５或者ＣＸＣＲ４發(fā)??生結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)ｇｐ４１蛋白發(fā)生變構(gòu)促使病毒融合于細(xì)胞膜，病毒顆粒釋放進(jìn)??入宿主細(xì)胞。??逆轉(zhuǎn)錄過程：病毒顆粒侵入宿主細(xì)胞后釋放出其遺傳物質(zhì)ＲＮＡ作為逆轉(zhuǎn)錄??模板，在自身攜帶的逆轉(zhuǎn)錄酶催化下合成與其互補(bǔ)鏈ｃＤＮＡ，合成的雜合雙鏈被??核糖核酸酶Ｈ水解掉ＲＮＡ鏈，再以剩余的單鏈ＤＮＡ作為模板合成雙鏈ＤＮＡ。??整合過程：合成的病毒雙鏈ＤＮＡ通過一系列過程（如ｔ加工，轉(zhuǎn)運(yùn)，鏈轉(zhuǎn)??移和ＤＮＡ鏈末端修復(fù)）被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核并整合到宿主染色體中。在此過程中，??宿主染色體成為病毒遺傳物質(zhì)的潛伏庫。研究表明，ＨＩＶ藏匿于此的“潛伏病毒??庫”是導(dǎo)致其難以被徹底根除的原因所在。針對該問題，有科學(xué)家提出“激活－消??滅（ｓｈｏｃｋ?ａｎｄ?ｋｉｌｌ）?”策略，通過使用ＨＩＶ－１潛伏感染激活劑（ｌａｔｅｎｃｙ?ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ??ａｇｅｎｔｓ），例如組蛋白去乙�；敢种苿ǎ瑁椋螅簦铮睿�?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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本文編號：3452929