癌癥嚴重威脅人類的健康,而傳統(tǒng)的治療方法效果較差,不能滿足人們對健康的需求,納米材料的出現(xiàn)將對人類的健康事業(yè)帶來關(guān)鍵性的變化。卟啉具有獨特的結(jié)構(gòu)與光療性能,其在抗腫瘤領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注。小分子卟啉水溶解性差,造成卟啉分子聚集影響其腫瘤治療,而且體內(nèi)應(yīng)用代謝迅速,不利于其血液循環(huán)與腫瘤富集,因此制備納米形式的卟啉可解決上述問題。本論文中,我們利用合成的卟啉分子為基元單體,采用共價結(jié)合與非共價自組裝的策略,實現(xiàn)了卟啉的納米化,因此其體內(nèi)循環(huán)性能、腫瘤富集能力、以及抗腫瘤治療效果得到提高。首先,為了解決乏氧腫瘤光動力治療過程中氧依賴性的問題,我們構(gòu)建了具有異質(zhì)結(jié)構(gòu)型的卟啉基共價有機納米片。異質(zhì)結(jié)的構(gòu)型能夠?qū)崿F(xiàn)電子與空穴的高效分離,電子還原氧氣為超氧陰離子,同時空穴氧化水為羥基自由基,從而實現(xiàn)類型I的光動力治療;當電子與空穴重組釋放熱量,其能夠?qū)崿F(xiàn)光熱治療。類型I的光動力治療與光熱治療這兩種策略的結(jié)合能夠顯著降低類型II光動力治療的氧依賴性問題。裸鼠靜脈注射卟啉基共價有機納米片并在單波長激光照射后實現(xiàn)了顯著的腫瘤消除。我們進一步構(gòu)建了卟啉基共價有機框架（COFs）納米復合材料,以擴展卟啉基納米... 

【文章來源】：中國科學技術(shù)大學安徽省 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：155 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

腫瘤納米醫(yī)藥發(fā)展歷程

ＮＰｓ衫?｜Ｎａ—ｄ５１—?Ｉ?ｍａｒｋｅｔ＾?Ｓｎ?Ｋｏ＾＾ｊ?Ｅｕｒｏｐｅａｎ?Ｉ??ＴｉＣ＼Ｔ?（Ａｂｒａｘａｎ＾）?ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ??：餐回、八？：??圖１．２腫瘤納米醫(yī)藥發(fā)展歷程。??２免疫治療??療法最近成為單獨的一種癌癥治療方法［５］，其正在從根本上重塑臨。在幾種癌癥中，特別是惡性腫瘤中的黑色素瘤和肺癌，其取得效果，實現(xiàn)了腫瘤的完全治愈以及長期無病痛情況下生存［６＿７］。免括識別免疫檢查點療法［８］（例如，細胞毒性Ｔ淋巴細胞相關(guān)抗）與程序性死亡／配體１?（ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１））以及針對血液瘤的嵌合Ｒ）Ｔ細胞療法［９］。這些開創(chuàng)性的進步使得Ｊａｍｅｓ?Ａｌｌｉｓｏｎ與Ｔａｓｕｋｕ?Ｈ２０１８年諾貝爾生理醫(yī)學獎。癌癥免疫治療的原理可以用圖１．３表始于腫瘤抗原的釋放、隨后被抗原遞呈細胞處理加工至Ｔ細胞、傷力的Ｔ細胞進行治療。釋放的抗原以及共刺激信號分子進一步。??Ｔ？ａ！？Ｓｃｋｉｆ｛Ｑ?〇＊??

胞、靶向腫瘤免疫微環(huán)境以及靶向外周免疫細胞三種策略［１３］。在這些策略中主??要側(cè)重于提高實體惡性腫瘤的治療，較少側(cè)重于外周血液免疫系統(tǒng)。納米醫(yī)藥??可以促進免疫原性細胞死亡（ＩＣＤ）?［１４，１５］。如圖１．４所示，ＩＣＤ是細胞的一種特??殊死亡方式，其能夠釋放腫瘤抗原以及危險相關(guān)的信號分子，其是抗癌免疫的??重要觸發(fā)劑和增強劑。ＩＣＤ可以通過化療、光動力、光熱以及放療等方式實現(xiàn)??［１６＿２３］。經(jīng)典的ＩＣＤ為傳導鈣網(wǎng)蛋白（ＣＲＴ）至細胞表面以及釋放三磷酸腺苷（ＡＴＰ）??和高遷移率蛋白（ＨＭＧＢ１）進入細胞外環(huán)境。這些特征提醒免疫系統(tǒng)進行腫瘤??抗原的攝取與加工，并進一步產(chǎn)生細胞毒性Ｔ細胞，隨后進行原位與轉(zhuǎn)移腫瘤??的消除。??Ｃａｒｏｔｉｎ?ＤｊＨｎｇｃ＊！??一?—??ＣＭ．Ｊｃｙ??ＭＨＣｃＵｓｓｉ??圖１．４在免疫原性死亡中，瀕死的腫瘤細胞暴露ＣＲＴ，分泌ＡＴＰ，釋放ＨＳＰｓ、??ＴＳＡｓ、ＨＳＰ－ＴＳＡ復合物，所有這些都有利于促進ＤＣ成熟。??第二種策略提高抗癌免疫療法為通過使用納米藥物調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境［２？。??在腫瘤免疫微環(huán)境中，免疫抑制途徑和調(diào)節(jié)分子經(jīng)常被調(diào)高，因此增加免疫抑??制細胞的浸潤［２５］（如腫瘤相關(guān)巨噬細胞以及骨髓來源性抑制細胞）或者增加可??溶解抑制劑的水平（如ＩＤＯ以及ＴＧＦ－（３）都可以實現(xiàn)免疫效果的增強Ｍ，２２＂２６１，??相關(guān)案例如圖１．５所不。例如Ｄａｌｄｒｕｐ－Ｌｉｎｋ教授等人通過氧化鐵納米顆粒實現(xiàn)??腫瘤相關(guān)的Ｍ２類型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為Ｍｌ類型巨噬細胞

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Semiconducting covalent organic frameworks:a type of two-dimensional conducting polymers[J]. Lei Yang,Da-Cheng Wei.  Chinese Chemical Letters. 2016(08)
[2]Two-dimensional porphyrin- and phthalocyanine-based covalent organic frameworks[J]. Hongmin Wang,Huimin Ding,Xiangshi Meng,Cheng Wang.  Chinese Chemical Letters. 2016(08)



本文編號：3402455