背景肺癌是世界上最常見(jiàn)和最致命的惡性腫瘤之一,非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最主要的組織病理學(xué)類型。研究發(fā)現(xiàn),GATA2對(duì)RTK/RAS信號(hào)通路中KRAS或其他致癌基因突變的NSCLC細(xì)胞存活和生長(zhǎng)至關(guān)重要;GATA2缺失降低了KRAS突變的NSCLC細(xì)胞生存能力,并顯著抑制NSCLC發(fā)展。此外,GATA2還能通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白酶體復(fù)合物、IL-1/NF-κB和Rho信號(hào)通路維持NSCLC細(xì)胞的存活。已知GATA2是GATA家族的一員,其作為轉(zhuǎn)錄因子能調(diào)控眾多發(fā)育過(guò)程,并且GATA轉(zhuǎn)錄因子之間的相互作用在調(diào)控GATA家族基因的表達(dá)方面發(fā)揮重要作用。GATA2能與自身啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并激活轉(zhuǎn)錄。然而,GATA1又與GATA2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該啟動(dòng)子區(qū)域,通過(guò)破壞GATA2基因自身的轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制GATA2的表達(dá)。因此,GATA1在GATA2的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中發(fā)揮抑制作用。c-Myc在多種類型的癌細(xì)胞中都有組成性表達(dá),它與啟動(dòng)子區(qū)域的E-boxes序列結(jié)合后,能激活眾多參與細(xì)胞異常增殖的促癌基因轉(zhuǎn)錄,從而導(dǎo)致惡性腫瘤的形成。c-Myc基因的上調(diào)在胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌和NSCLC等惡性腫瘤中均有被發(fā)現(xiàn)。因此,c-My... 

【文章來(lái)源】：安徽醫(yī)科大學(xué)安徽省

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

GATA因子的轉(zhuǎn)換

安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文201.2.2lncRNA的分類隨著高通量測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，越來(lái)越多的lncRNA在從線蟲(chóng)到人類等真核生物中被快速識(shí)別和研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)有的生物數(shù)據(jù)庫(kù)中已經(jīng)記錄了大量的lncRNA[37]；例如：NONCODE數(shù)據(jù)庫(kù)包含來(lái)自16個(gè)物種（如人類、小鼠、奶牛和大鼠）的487164個(gè)lncRNA轉(zhuǎn)錄本和324646個(gè)lncRNA基因[37]。由于數(shù)量龐大的lncRNA又擁有各種各樣的生物學(xué)功能，為了對(duì)其功能進(jìn)行注釋，對(duì)其作用機(jī)制開(kāi)展更深入的研究，需要一個(gè)通用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)lncRNA進(jìn)行分類（見(jiàn)圖1-2）。圖1-2RNA分子的分類情況[38]。Fig1-2ClassificationofRNAmolecules.根據(jù)lncRNA的不同特征，它們可以進(jìn)一步分為以下不同類型[34,39]：基因間長(zhǎng)非編碼RNA（intergeniclncRNA，lincRNA）、內(nèi)含子區(qū)域長(zhǎng)非編碼RNA（longintronicncRNA）、反義轉(zhuǎn)錄本（antisenselncRNA）、轉(zhuǎn)錄假基因、轉(zhuǎn)錄超保守區(qū)域、啟動(dòng)子相關(guān)長(zhǎng)RNA、啟動(dòng)子上游轉(zhuǎn)錄本、重復(fù)元件相關(guān)ncRNA和增強(qiáng)子樣ncRNA。與此同時(shí)，lncRNA也可以根據(jù)其相對(duì)于蛋白質(zhì)編碼基因的位置分為以下三種類型[39]：（1）正義或反義lncRNA：根據(jù)lncRNA是否和最近的蛋白編碼

安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文22X染色體失活發(fā)生在早期胚胎發(fā)育過(guò)程中，由X染色體失活中心調(diào)控，該中心富集產(chǎn)生lncRNA的基因。例如，lncRNAXIST和RSX已經(jīng)研究確定能通過(guò)改變組蛋白的修飾，從而參與調(diào)控X染色體的失活[45]；lncRNAlinc0026在胃癌的研究中被發(fā)現(xiàn)具有抑癌作用；其能與PRC2（Polycombrepressivecomplex2）相互作用，促進(jìn)CCNA2和HOX11啟動(dòng)子的組蛋白甲基化，從而下調(diào)它們的mRNA表達(dá)水平，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌發(fā)病的調(diào)控[46]（圖1-3B）。lncRNA介導(dǎo)的組蛋白修飾機(jī)制表明其與染色質(zhì)重構(gòu)之間存在復(fù)雜的功能關(guān)系。圖1-3lncRNA在表觀遺傳水平上作用機(jī)制的工作模型[47]。Fig1-3WorkingmodeloflncRNAfunctionatepigeneticlevel.（2）lncRNA在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控基因表達(dá)lncRNA主要通過(guò)順式或反式作用機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平上參與調(diào)控鄰近和遠(yuǎn)端基因的表達(dá)。具體機(jī)制有：1）作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子通過(guò)調(diào)控PolII的作用影響基因轉(zhuǎn)錄[48]。lncRNA促進(jìn)啟動(dòng)子-增強(qiáng)子形成環(huán)化結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)控PolII的轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的連接使核心啟動(dòng)子上的PolII轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與遠(yuǎn)處增強(qiáng)子區(qū)域的因子相關(guān)聯(lián)，最終促成PolII的轉(zhuǎn)錄激活（圖1-4A）。2）作為轉(zhuǎn)錄共同調(diào)節(jié)因子調(diào)控基因的激活[49]。首先，lncRNA能招募活化的蛋白和復(fù)合物來(lái)驅(qū)動(dòng)鄰近基因的轉(zhuǎn)錄活化（圖1-4B）；其次，lncRNA能通過(guò)調(diào)控靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的磷酸化程度，在一定距離內(nèi)調(diào)節(jié)如染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物這樣的中介復(fù)合物來(lái)調(diào)控基因的活化；此外，lncRNA還可以通過(guò)協(xié)調(diào)TF的募集作用來(lái)增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄（圖1-4C）。例如，lincRNA-p21與細(xì)胞凋亡有關(guān)，因?yàn)樗芡ㄟ^(guò)激活p21基因(CDKN1A)，從而增強(qiáng)P53依賴性基因


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