背景肺癌是世界上最常見和最致命的惡性腫瘤之一,非小細胞肺癌（NSCLC）是最主要的組織病理學類型。研究發(fā)現(xiàn),GATA2對RTK/RAS信號通路中KRAS或其他致癌基因突變的NSCLC細胞存活和生長至關重要;GATA2缺失降低了KRAS突變的NSCLC細胞生存能力,并顯著抑制NSCLC發(fā)展。此外,GATA2還能通過調節(jié)蛋白酶體復合物、IL-1/NF-κB和Rho信號通路維持NSCLC細胞的存活。已知GATA2是GATA家族的一員,其作為轉錄因子能調控眾多發(fā)育過程,并且GATA轉錄因子之間的相互作用在調控GATA家族基因的表達方面發(fā)揮重要作用。GATA2能與自身啟動子區(qū)域結合并激活轉錄。然而,GATA1又與GATA2競爭性結合該啟動子區(qū)域,通過破壞GATA2基因自身的轉錄來抑制GATA2的表達。因此,GATA1在GATA2的轉錄過程中發(fā)揮抑制作用。c-Myc在多種類型的癌細胞中都有組成性表達,它與啟動子區(qū)域的E-boxes序列結合后,能激活眾多參與細胞異常增殖的促癌基因轉錄,從而導致惡性腫瘤的形成。c-Myc基因的上調在胃癌、宮頸癌、結腸癌和NSCLC等惡性腫瘤中均有被發(fā)現(xiàn)。因此,c-My... 

【文章來源】：安徽醫(yī)科大學安徽省

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

GATA因子的轉換

安徽醫(yī)科大學博士學位論文201.2.2lncRNA的分類隨著高通量測序技術的出現(xiàn)，越來越多的lncRNA在從線蟲到人類等真核生物中被快速識別和研究。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有的生物數(shù)據(jù)庫中已經記錄了大量的lncRNA[37]；例如：NONCODE數(shù)據(jù)庫包含來自16個物種（如人類、小鼠、奶牛和大鼠）的487164個lncRNA轉錄本和324646個lncRNA基因[37]。由于數(shù)量龐大的lncRNA又擁有各種各樣的生物學功能，為了對其功能進行注釋，對其作用機制開展更深入的研究，需要一個通用標準對lncRNA進行分類（見圖1-2）。圖1-2RNA分子的分類情況[38]。Fig1-2ClassificationofRNAmolecules.根據(jù)lncRNA的不同特征，它們可以進一步分為以下不同類型[34,39]：基因間長非編碼RNA（intergeniclncRNA，lincRNA）、內含子區(qū)域長非編碼RNA（longintronicncRNA）、反義轉錄本（antisenselncRNA）、轉錄假基因、轉錄超保守區(qū)域、啟動子相關長RNA、啟動子上游轉錄本、重復元件相關ncRNA和增強子樣ncRNA。與此同時，lncRNA也可以根據(jù)其相對于蛋白質編碼基因的位置分為以下三種類型[39]：（1）正義或反義lncRNA：根據(jù)lncRNA是否和最近的蛋白編碼

安徽醫(yī)科大學博士學位論文22X染色體失活發(fā)生在早期胚胎發(fā)育過程中，由X染色體失活中心調控，該中心富集產生lncRNA的基因。例如，lncRNAXIST和RSX已經研究確定能通過改變組蛋白的修飾，從而參與調控X染色體的失活[45]；lncRNAlinc0026在胃癌的研究中被發(fā)現(xiàn)具有抑癌作用；其能與PRC2（Polycombrepressivecomplex2）相互作用，促進CCNA2和HOX11啟動子的組蛋白甲基化，從而下調它們的mRNA表達水平，最終實現(xiàn)對胃癌發(fā)病的調控[46]（圖1-3B）。lncRNA介導的組蛋白修飾機制表明其與染色質重構之間存在復雜的功能關系。圖1-3lncRNA在表觀遺傳水平上作用機制的工作模型[47]。Fig1-3WorkingmodeloflncRNAfunctionatepigeneticlevel.（2）lncRNA在轉錄水平上調控基因表達lncRNA主要通過順式或反式作用機制在轉錄水平上參與調控鄰近和遠端基因的表達。具體機制有：1）作為轉錄調控因子通過調控PolII的作用影響基因轉錄[48]。lncRNA促進啟動子-增強子形成環(huán)化結構來調控PolII的轉錄，啟動子和增強子的連接使核心啟動子上的PolII轉錄復合物與遠處增強子區(qū)域的因子相關聯(lián)，最終促成PolII的轉錄激活（圖1-4A）。2）作為轉錄共同調節(jié)因子調控基因的激活[49]。首先，lncRNA能招募活化的蛋白和復合物來驅動鄰近基因的轉錄活化（圖1-4B）；其次，lncRNA能通過調控靶基因啟動子區(qū)域的磷酸化程度，在一定距離內調節(jié)如染色質重構復合物這樣的中介復合物來調控基因的活化；此外，lncRNA還可以通過協(xié)調TF的募集作用來增強基因轉錄（圖1-4C）。例如，lincRNA-p21與細胞凋亡有關，因為它能通過激活p21基因(CDKN1A)，從而增強P53依賴性基因


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