發(fā)布時(shí)間：2021-08-29 05:47

　　固有免疫反應(yīng)是宿主抵御外來(lái)病原微生物的第一道防線。天然免疫系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors,PRRs）識(shí)別外源病原體,激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,誘導(dǎo)干擾素（interferons,IFN）、炎癥因子等的分泌,進(jìn)而使宿主細(xì)胞產(chǎn)生防御能力。干擾素激活蛋白（stimulator of interferon genes,STING）是固有免疫反應(yīng)中一個(gè)重要分子,主要通過(guò)cGAS-STING通路發(fā)揮免疫防御和抗腫瘤作用。環(huán)鳥苷酸腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase,cGAS）識(shí)別胞質(zhì)內(nèi)的各種DNA分子,并將其轉(zhuǎn)換成環(huán)二核苷酸（cyclic dinucleotides,CDNs）。然后,CDNs與STING相互作用并使STING蛋白發(fā)生構(gòu)象改變,進(jìn)而激活下游的TANK結(jié)合激酶1（TANK binding kinase 1,TBK1）、轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor,IRF3）和核因子κB（nuclear factor-κB,NF-κB）,從而誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型IFN和炎癥因子。隨著STIN... 

【文章來(lái)源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：195 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

STING依賴性固有免疫信號(hào)Figure1.1STING-dependentinnateimmunesignalingSTING與CDNs結(jié)合后，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基中間室（ER-Golgiintermediate

第1章緒論5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端結(jié)構(gòu)域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要負(fù)責(zé)活化下游信號(hào)通路和遷移STING至細(xì)胞核的周圍；CTT則在招募、活化TBK1和IRF3的過(guò)程中非常重要[26]。根據(jù)STING通路作用機(jī)制的不同，可以將STING的激活過(guò)程分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后階段。借助生物物理學(xué)和X射線晶體學(xué)所獲得的信息，我們發(fā)現(xiàn)STING的CTD是以蝴蝶型二聚體形式存在的，配體結(jié)合位點(diǎn)位于二聚體的表面上[26-28]。自然狀態(tài)下的STING二聚體呈“開放”狀態(tài)，天然配體cGAMP發(fā)揮的作用類似膠水，與STING結(jié)合后使其發(fā)生同源二聚化，誘導(dǎo)STING從“開放”到“閉合”的構(gòu)象變化（見(jiàn)圖1.3）。進(jìn)一步說(shuō)，兩個(gè)單獨(dú)的STING蛋白向彼此輕微地移動(dòng)并夾緊配體，使配體固定在它們的結(jié)合位點(diǎn)上，而結(jié)合口袋上方的蓋結(jié)構(gòu)區(qū)域正好能將配體罩住（見(jiàn)圖1.3），從而形成激活狀態(tài)的“閉合”構(gòu)象[26,29,30]。上述過(guò)程為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段，被配體激活的STING的CTD發(fā)生構(gòu)象變化，從而觸發(fā)STING由ER到高爾基體的移位。圖1.2人源STING區(qū)域組成示意圖Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization圖1.3STING自然狀態(tài)和被cGAMP激活狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)的比較Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman

第1章緒論5（dimerizationdomain,DD）和Ｃ尾端結(jié)構(gòu)域（C-terminaltail,CTT）；DD高度保守，主要負(fù)責(zé)活化下游信號(hào)通路和遷移STING至細(xì)胞核的周圍；CTT則在招募、活化TBK1和IRF3的過(guò)程中非常重要[26]。根據(jù)STING通路作用機(jī)制的不同，可以將STING的激活過(guò)程分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后階段。借助生物物理學(xué)和X射線晶體學(xué)所獲得的信息，我們發(fā)現(xiàn)STING的CTD是以蝴蝶型二聚體形式存在的，配體結(jié)合位點(diǎn)位于二聚體的表面上[26-28]。自然狀態(tài)下的STING二聚體呈“開放”狀態(tài)，天然配體cGAMP發(fā)揮的作用類似膠水，與STING結(jié)合后使其發(fā)生同源二聚化，誘導(dǎo)STING從“開放”到“閉合”的構(gòu)象變化（見(jiàn)圖1.3）。進(jìn)一步說(shuō)，兩個(gè)單獨(dú)的STING蛋白向彼此輕微地移動(dòng)并夾緊配體，使配體固定在它們的結(jié)合位點(diǎn)上，而結(jié)合口袋上方的蓋結(jié)構(gòu)區(qū)域正好能將配體罩住（見(jiàn)圖1.3），從而形成激活狀態(tài)的“閉合”構(gòu)象[26,29,30]。上述過(guò)程為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位階段，被配體激活的STING的CTD發(fā)生構(gòu)象變化，從而觸發(fā)STING由ER到高爾基體的移位。圖1.2人源STING區(qū)域組成示意圖Figure1.2TheschematicofhumanSTINGdomainorganization圖1.3STING自然狀態(tài)和被cGAMP激活狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)的比較Figure1.3ThecrystalstructureofSTING.Theleftisthefull-lengthofapohuman

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]等溫滴定量熱法在蛋白質(zhì)-配體相互作用中的應(yīng)用[J]. 齊心潔,王玥,王彥晟,方國(guó)康,黃迎春.  生物技術(shù)通報(bào). 2017(05)



本文編號(hào)：3370035